蛋白質(zhì)折疊的格子鏈Monte Carlo模擬.pdf

1、蛋白質(zhì)折疊的理論與模擬研究是分子生物學(xué)、高分子科學(xué)與統(tǒng)計(jì)物理相交叉的領(lǐng)域。從高分子科學(xué)的角度來看，蛋白質(zhì)的折疊過程可以理解為一類特殊的高分子從其無規(guī)線團(tuán)狀態(tài)演變?yōu)橄鄬o致有序的熔球狀態(tài)的過程。鏈狀分子的折疊過程復(fù)雜，而且伴隨了較大的熵變，對理論處理提出了很高的要求；另一方面，這一過程發(fā)生于納米空間尺度和納秒至微秒時間尺度，也限制了大多數(shù)實(shí)驗(yàn)測試工具的應(yīng)用。由此，“計(jì)算機(jī)模擬”成為此領(lǐng)域中一種不可替代的重要研究手段。 相比連續(xù)空間

2、下的全原子模型，粗?；褡幽Ｐ碗m然忽略了部分結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，但是從計(jì)算機(jī)模擬速度看更為高效，能夠以不太長的計(jì)算機(jī)機(jī)時獲得鏈狀大分子整體的構(gòu)象信息。格子模型特別適合于進(jìn)行MonteCarlo模擬。 α-螺旋是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)最基本的二級結(jié)構(gòu)之一，而且含量最高。本博士論文中，我們以此為重點(diǎn)研究對象，發(fā)展了相應(yīng)的格子鏈模型，并通過動態(tài)MonteCarlo方法對helix-coil轉(zhuǎn)變過程進(jìn)行了模擬；本論文還拓展了螺旋空間結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)，并重新考察

3、了經(jīng)典的螺旋形成理論。 本博士論文的主要創(chuàng)新性貢獻(xiàn)可以分為以下幾個部分： (一)、提出了一個適于在簡單立方格子空間中對α-螺旋進(jìn)行動態(tài)MonteCarlo模擬的的粗?；Ｐ?。簡單立方格子空間中的格子鏈模型雖然在高分子領(lǐng)域以及蛋白質(zhì)globule-coil轉(zhuǎn)變的研究中廣為應(yīng)用，但由于空間堆積和扭曲方面的要求，α-螺旋并不容易在格子空間中產(chǎn)生。本文將高分子研究中提出的鍵長漲落模型與反映多肽鏈和螺旋特征的作用力相結(jié)合，每個氨基

4、酸殘基為基本運(yùn)動單元，提出了一個單單元格子鏈模型，并再現(xiàn)了helix-coil轉(zhuǎn)變，得到了周期為4個氨基酸殘基的規(guī)整α-螺旋。相比傳統(tǒng)的立方格子空間，鍵長漲落的格子空間中允許更多的鍵長和鍵角取向，而且允許支化鏈的形成，是一個準(zhǔn)連續(xù)空間，同時又保持了格子模型計(jì)算高效的特點(diǎn)。而簡化的手性和氫鍵作用使得相應(yīng)的模型有效而且簡單。 (二)、對基于簡單立方格子的單單元模型進(jìn)行了適當(dāng)改進(jìn)，再現(xiàn)了非整數(shù)周期螺旋；并在此基礎(chǔ)上提出了四單元格子鏈模

5、型。在單單元模型的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步引入虛擬的亞胺基和羰基，構(gòu)建了改進(jìn)的單單元模型；由此得到了周期基本為3.6的α-螺旋；把殘基粗?；癁棣?碳、亞胺基、羰基和側(cè)基四個基本運(yùn)動單元，則構(gòu)成了解析度比較高的四單元模型，是目前簡單格子空間中分辨率最高的多肽鏈模型。四單元模型在計(jì)算時間和模型分辨率之間做了比較恰當(dāng)?shù)恼壑?，在殘基?nèi)部引入了構(gòu)象熵和亞單元的堆積效應(yīng)。形成的α-螺旋結(jié)構(gòu)逼真，亞胺基和羰基處于最內(nèi)側(cè)，側(cè)基纏繞于螺旋外側(cè)。螺旋形成轉(zhuǎn)變點(diǎn)處，亞

6、胺基、羰基之間距離的熱漲落最大，證明了氫鍵對螺旋形成的主導(dǎo)作用；而螺旋穩(wěn)定形成后，側(cè)基之間距離的熱漲落最大說明了側(cè)基行使生物功能的有效性；整個過程中α-碳之間距離的熱漲落最小則證明了其作為骨架的合理性。 (三)、提出了描述蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)(螺旋)的空間取向相關(guān)函數(shù)及螺旋持久長度的概念。此函數(shù)的特點(diǎn)為：可以定量地描述螺旋結(jié)構(gòu)的周期性和相關(guān)長度；所得相關(guān)長度與螺旋本身長短無關(guān)，如同高分子中的持續(xù)長度，從物理本質(zhì)層次描述了螺旋結(jié)構(gòu)的規(guī)整

7、性；同樣適用于描述不規(guī)整的螺旋結(jié)構(gòu)以及多肽鏈中多個螺旋并存的情形。 (四)、借助于計(jì)算機(jī)模擬和理論推導(dǎo)，重新審視了在helix-coil轉(zhuǎn)變領(lǐng)域中最經(jīng)典、也是最重要的Zimm-Bragg(ZB)理論，提出了修正意見，并給出了部分修正公式。三維格子空間中的模擬表明，盡管ZB理論的基礎(chǔ)是一維Ising模型，且只考慮了最近鄰的天然相互作用，該理論基本抓住了helix-coil轉(zhuǎn)變的物理本質(zhì)。另一方面，發(fā)現(xiàn)定量的理論處理中所采用的傳統(tǒng)的

8、large-N近似并不適用于較短和中等長度的多肽鏈；考慮到天然蛋白質(zhì)中的螺旋片段以中等長度居多，進(jìn)而提出了large-λ近似，并導(dǎo)出了簡單公式。提出了多殘基成核假設(shè)，模擬表明，相比于ZB理論的單殘基成核假設(shè)，前者能更準(zhǔn)確地描述螺旋成核過程?；趯Τ珊顺?shù)和增長常數(shù)的各種方法的比較，發(fā)現(xiàn)綜合考慮螺旋比率和螺旋平均長度獲得的結(jié)果優(yōu)于只考慮前者。 (五)、考察了非天然氫鍵相互作用在α-螺旋形成過程中的作用。發(fā)現(xiàn)序列間隔大于四的非天然氫