Hippo通路在股骨頭壞死發(fā)病及發(fā)展中的作用.pdf

1、骨壞死是一種由于骨組織血供喪失而引起的松質(zhì)骨壞死，常見于股骨頭，隨著病情的發(fā)展會引起進行性的關(guān)節(jié)破壞和關(guān)節(jié)活動限制。長期或短時間大劑量使用糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致股骨頭壞死的最常見病因。目前已知糖皮質(zhì)激素引起的低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）抑制在股骨頭壞死發(fā)病及發(fā)展過程中扮演了重要的角色，但糖皮質(zhì)激素如何抑制HIF1α的分子機制目前仍不清楚。在本研究
　　中，我們首次揭示了Yes相關(guān)蛋白（YAP）作為Hippo通路的效應(yīng)蛋白，介導(dǎo)了糖皮質(zhì)

2、激素引起的HIF1α抑制。糖皮質(zhì)激素通過激活YAP促進GNB2L1的轉(zhuǎn)錄，從而進一步促進了HIF1α的降解。我們進一步研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素是通過糖皮質(zhì)激素受體（GR）與LATS激酶的相互作用來實現(xiàn)YAP的激活。胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體通過阻止蛋白磷酸酶1A與LATS激酶的結(jié)合來增強LATS激酶的活性并進一步抑制了YAP。而當(dāng)糖皮質(zhì)激素存在時，胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體入核，LATS激酶活性下降從而激活了YAP?；谖覀兊陌l(fā)現(xiàn)，我們應(yīng)用他汀類藥物

3、抑制YAP，成功在大鼠中預(yù)防了股骨頭壞死的發(fā)生。
　　在發(fā)生股骨頭壞死的骨組織中，由于缺血缺氧，組織內(nèi)的pH值將顯著下降。我們發(fā)現(xiàn)細胞外pH值下降將導(dǎo)致YAP的激活從而進一步抑制血管新生和組織修復(fù)。我們進一步發(fā)現(xiàn)質(zhì)子感受的G蛋白偶聯(lián)受體是介導(dǎo)pH依賴的YAP激活的重要分子機制。此外，我們還發(fā)現(xiàn)pH下降通過激活YAP可以導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）向癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）分化。這進一步降低了骨髓間充質(zhì)干細胞的分化潛能，影響