放射性125I粒子鏈治療輸尿管癌的基礎與臨床研究.pdf

1、背景和目的：
　　上尿路(腎盞、腎盂及輸尿管)上皮細胞癌治療方法多采用根治性腎輸尿管切除術加膀胱袖口狀切除術，但這種術式讓病人丟失一個腎臟，而對于孤立腎、高齡、腎功能不全雙側輸尿管病變、無法耐受或拒絕手術患者，卻是很棘手的選擇。進展期輸尿管癌的傳統治療多采用外放療，放療不但周期長，而且病變鄰靠近脊髓、腸管和大血管等重要結構，治療劑量受限，療效差，且易發(fā)生腹膜后纖維化等并發(fā)癥。放射性125I粒子近距離治療惡性實體腫瘤已經廣泛應用于臨

2、床，并成為近距離適形放療的最佳典范。本中心已經將125I放射性粒子逐顆串聯成鏈狀結構（稱為125I放射性粒子鏈，簡稱125I粒子鏈）對膽管癌、食管癌、門脈癌栓進行了近距離放療并取得良好的臨床療效。那么放射性125I粒子鏈腔道內近距離放療適合輸尿管惡性梗阻嗎？理論上講，輸尿管為細長管條狀結構，腫瘤體積很?。ㄖ睆?-10mm）的時候就可能引起輸尿管梗阻癥狀，放射性125I粒子應該能夠在輸尿管狹小的空間內發(fā)揮更好的近距離放療優(yōu)勢，查閱國內外文

3、獻，125I放射性粒子鏈近距離治療輸尿管癌在國際上尚屬于空白領域。
　　材料和方法：
　　基于以上假設，該論文從三個方面對125I粒子鏈近距離放療技術進行了基礎研究和臨床驗證。第一部分使用三維放射性粒子治療計劃系統在等效人體體模上計算125I放射性粒子鏈表面徑向劑量分布，取得粒子鏈的模擬劑量學證據。第二部分使用動物模型大體測量、MSCT、MR和病理學HE染色觀察不同活度的125I粒子對荷瘤小鼠（T24移行細胞癌）腫瘤不同時間

4、點的抑制作用，監(jiān)測BCL-2蛋白的表達，TUNEL法檢測細胞凋亡，闡明放射性粒子植入治療移行細胞癌的分子病理學基礎，為臨床應用提供關鍵理論依據。第三部分臨床收集因各種原因無法接受外科根治性手術治療的原發(fā)性輸尿管癌患者10例，采用C臂 CT聯合DSA引導進行經皮腎造瘺，經過造瘺通路并在輸尿管腫瘤的閉塞/狹窄段置入自制125I放射性粒子鏈，進行腔內近距離放療，初步評價125I放射性的粒子鏈近距離放療輸尿管癌的安全性和有效性。
　　結果

5、：
　　第一部分：體模徑向劑量分布結果：（1）單條125I粒子鏈（簡稱單鏈），雙條125I粒子鏈（簡稱雙鏈），三條125I粒子鏈（簡稱三鏈）的距離中心旁開1.0,1.5，2.0,2.5,3.0 cm的模擬輻射劑量整理成表格便于臨床查找使用。（2）125I粒子鏈的劑量場為圓柱形，劑量距離中心1cm以上，劑量跌落快。（3）單、雙、三粒子鏈的徑向累積劑量與放射性粒子活度和測量點距離中心的距離的回歸方程分別為：
　　ln dose=

6、43.3 activity-24.2 distance+48.4；
　　ln dose=95.4 activity-55.8 distance+112.0；
　　ln dose=138.0 activity-79.8 distance+160.5。
　　粒子活度是影響徑向累計的劑量的關鍵因素，粒子鏈長度對徑向累積劑量影響微弱。（4）一個半衰期內，高活度（0.9mCi)單粒子鏈，雙粒子鏈和三粒子鏈距離中心1cm的累積劑量

7、分別為45，105，150 Gy，0.9mCi可作為125I粒子鏈腔道內近距離治療的首選活度。
　　第二部分：動物模型分子病理學結果：（1）裸鼠動物模型的建立：共使用50只裸鼠進行腫瘤模型建立，潛伏期6.8±0.4天，成瘤率86％（43只），無自然消退現象，取其中40只大小均勻腫瘤荷瘤裸鼠隨機分組為高劑量組（0.9 mCi)，中劑量組(0.6 mCi)，低劑量組(0.3 mCi)，對照組（0 mCi),每組各10只。（2）125I

8、放射性粒子植入后，實驗和對照組裸鼠體重均有增加，但相同時間點實驗組和對照組之間及同一時間點的各分組之間均無統計學差異(P>0.05)。（3）MR能夠較MSCT及CBCT更清楚的顯示腫瘤邊界及其與周圍正常組織關系，可以做為移植瘤的首選影像學隨訪手段。（4）MR測量高、中、低劑量組和對照組在10d和20d的腫瘤體積分別為（627.1±15.6），（543.7±19.8），（500.2±22.2），（721.0±28.3）mm3和（618.0

9、±23.1），（521.8±22.7），（455.4±26.1），（1054.3±30.2） mm3，實驗組與對照之間均有統計學意義（P<0.05）。高、中、低劑量組在10d和20d的腫瘤抑制率分別為19.9%，24.4%，30.7%和38.5%，46.8%，56.8%，高劑量組較低劑量組有更好的腫瘤抑制率，差異有統計學意義（P<0.05），高、中劑量組之間及中、低劑量組之間均無統計學差異(P>0.05)，且抑瘤率與吸收劑量有明顯的正相

10、關聯性（p<0.05）。（5）放射性125I粒子植入10d和20d，RTOG分級在高、中、低劑量組及對照組之間，兩兩比較均無統計學差異（p>0.05）。（6）高、中、低劑量組在10d和20d的D90分別為（6.3±1.5），（14.2±1.4），（21.4±2.0）Gy和（11.5±1.7），（21.7±1.4），（40.6±2.5）Gy，高中低劑量組D90在術后10天和20天之間均有統計學差異（p<0．05)。（7）高、中、低劑量組腫

11、瘤周圍5mm以內，組織明顯壞死，粒子活度越大，時間越長，壞死范圍越大。在10d和20d，RCRG分級在高劑量組與低劑量組之間比較有統計學差異(P<0.05)，在高劑量組與中劑量組之間和中劑量組與低劑量組之間比較無統計學差異（p>0.05）。（8）TUNEL凋亡的表達情況：放射性粒子植入10d，高、中、低劑量組的凋亡指數分別為（9.5±2.3），（13.8±2.6），（15.6±3.1），對照組為（3.55±1.08），高、中、低劑量組與

12、對照組比較均有統計學差異(P<0.05)，高、中劑量組之間無統計學差異(P>0.05)，中、低劑量之間無統計學差異(P>0.05)，高、低劑量組之間有統計學差異(P<0.05)。粒子植入20d高、中、低劑量組的凋亡指數分別為（17.1±3.5），（26.4±3.0），（39.7±3.3），對照組為（4.03±1.22），高、中、低劑量組與對照組比較均有統計學差異(P<0.05)，高、中、低劑量組內部之間，兩兩比較均有統計學差異(P<0.

13、05)。細胞凋亡率與吸收劑量有明顯的正相關聯性（p<0.05）。(9) BCL-2蛋白表達：125I粒子植入術后10d，高、中、低劑量組的BCL-2表達分別為（4.23±1.1）、（4.01±1.3）、（3.57±1.5），而對照組為(6.67±1.2)，高、中、低劑量組均較對照組明顯下降，有統計學意義（P<0.05）。高、中劑量組之間無統計學差異(p>0.05)，中、低劑量組之間無統計學差異(p>0.05)，高、低劑量組之間有統計學差

14、異（P<0.05）。伴隨著時間的延長，20d后高、中、低劑量組的BCL-2表達分別為（3.11±0.9）、（2.82±1.5）、（2.04±1.4），而對照組為（6.28±1.3），高、中、低劑量組均較對照組明顯下降，與對照組比較均有統計學差異（P<0.05）。高、中劑量組之間無統計學差異(p>0.05)，中低劑量組之間無統計學差異(p>0.05)，高低劑量組之間有統計學差異（P<0.05），BCL-2表達與吸收劑量有明顯的負相關聯性（

15、P<0.05）。
　　第三部分：初步臨床應用結果：（1)所有患者均在局麻下順利完成經皮穿刺腎造瘺（含經鞘管鉗夾活檢）及125I粒子鏈植入，技術成功率100%，粒子鏈置入時間為12.3±3.8 min(8.2-19.4 min),使用粒子活度均為0.9 mci，粒子數目為12～26粒，平均（19.0±4.4）粒，（2）粒子鏈植入術后所有患者均有血尿現象(100%)，3～10天內逐漸消失，無輸尿管穿孔，嚴重大出血，頑固性感染等嚴重情況

16、發(fā)生。（3）粒子鏈近距離放療2～3月后影像學評價局部病灶評價CR4例，PR6例，局部控制效率（CR+PR）100%。（4）腎積水分級由術前的（3.8±0.8）降低至（1.3±0.5）（P<0.05）；Karnofsky評分有術前的（72.0±7.9）分提高至（88.0±7.9）分（P<0.05）；疼痛評分由術前（5.4±1.7）分降低至（2.0±1.3）分（P<0.05）。平均隨訪（14.6±6.5）月（5～25月），3例（30%）患者

17、隨訪期間病情進展，1例（10%）死亡，其余9例（90%）患者存活。
　　結論：
　　體模徑向劑量結論：（1）3D-TPS能夠較為準確的測量125I粒子鏈的劑量分布。（2）125I粒子鏈的劑量分布為圓柱型，粒子鏈劑量場主要受劑量活度和距離中心的徑向距離變化影響，粒子鏈的長度影響微弱。（3）高活度125I粒子在相同時間內能夠釋放更多的徑向劑量，考慮到125I粒子本身劑量衰減的特性，僅就模擬劑量來看，建議臨床使用0.9mci活度粒

18、子進行腔道內粒子鏈治療。
　　動物模型結論：（1）T24移行細胞癌動物模型適合進行放射性125I粒子對移行細胞癌治療的生物學效應研究，方法簡單，易于操作和觀察。（2）125I放射性粒子對人移行細胞癌具有很強的抑制作用，且有明顯劑量正相關效應。（3）凋亡是125I放射性粒子抑制人移行細胞癌的主要機制之一，且有明顯劑量正相關效應。（4）125I放射性粒子照射人移行細胞癌后BCL-2蛋白表達明顯降低，且有明顯劑量負相關效應。（5）MR是