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1、研究目的:在聚合物膠束納米載體中,聚乙二醇(PEG)—聚多肽雙親性嵌段聚合物膠束在應(yīng)用于藥物以及基因傳遞系統(tǒng)方面得到了關(guān)注。經(jīng)過(guò)PEG修飾的聚合物,即PEG-PLL(聚乙二醇-聚賴氨酸)聚離子復(fù)合物(PIC)已經(jīng)取得了一定的基因轉(zhuǎn)染效率,但在體內(nèi)基因傳遞時(shí)卻很難到達(dá)靶細(xì)胞。為了提高對(duì)特殊細(xì)胞的靶向傳遞效率,我們引入靶向配體到 PIC表面。
研究?jī)?nèi)容與方法:論文第一部分首次對(duì)配體進(jìn)行修飾,通過(guò)不同的化學(xué)合成方法分別合成了膽固醇-
2、聚乙二醇-葉酸或者膽固醇-聚乙二醇-半乳糖配體,葉酸可以靶向性的識(shí)別特殊細(xì)胞尤其是癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的葉酸受體,半乳糖可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞特別是肝癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的脫唾液酸糖蛋白。配體共聚物可以直接通過(guò)物理混合方法被引入到 PIC中。
結(jié)果和結(jié)論:MALDI-TOF分析成功的合成了膽固醇-聚乙二醇-葉酸或者膽固醇-聚乙二醇-半乳糖共聚物;在粒徑分析方面,靶向配體的引入并沒有明顯的改變PIC的粒徑(粒徑增加少于10 nm);通過(guò)細(xì)
3、胞攝取以及基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)得出,當(dāng)引入5%質(zhì)量比的葉酸共聚物以及20%的半乳糖共聚物時(shí)可以明顯的增加細(xì)胞攝取率以及基因轉(zhuǎn)染率;共聚焦熒光顯微鏡觀察出5%的葉酸或者10%的半乳糖配體的引入明顯的增加了綠色熒光蛋白表達(dá);細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明一定量配體的引入沒有引起明顯的細(xì)胞毒性。因此,可以通過(guò)靈活多變的方式引入不同的靶向配體共聚物到 PIC中,實(shí)現(xiàn)不同位點(diǎn)的靶向遞送。聚乙二醇—聚多肽雙親性嵌段聚合物膠束除了可以用作基因傳遞的載體,還可以作為藥物緩控
4、釋的載體。我們知道,藥物緩控釋過(guò)程中,藥物與載體的相互作用對(duì)于藥物的有效釋放起關(guān)鍵性的作用。研究?jī)?nèi)容與方法:論文第二部分通過(guò)開環(huán)聚合的方法制備了聚乙二醇-聚谷氨酸(PEG-PLG),聚乙二醇-聚谷氨酸卞酯(PEG-PBLG)聚多肽膠束聚合物,考察對(duì)通過(guò)不同的作用結(jié)合抗癌藥物阿霉素(DOX)的兩種膠束的藥物釋放行為進(jìn)行研究。結(jié)果和結(jié)論:通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射表征兩種膠束的粒徑,PEG-PLG/DOX粒徑要大于 PEG-PBLG/DOX,原因是前者
5、可通過(guò)靜電以及疏水雙重作用結(jié)合更多的藥物,從而使得膠束核要大于后者;通過(guò)載藥量比較,相較于PEG-PBLG(DLE最大值為53.5%),PEG-PLG(DLE最大值為61.3%)具有更大的載藥量;體外釋放實(shí)驗(yàn)得出,在不同 pH條件下, PEG-PLG/DOX膠束具有一定的pH響應(yīng)性,越低的pH越有利于阿霉素的釋放,在pH4.0條件下,最大釋藥量超過(guò)60%,而PEG-PBLG/DOX僅為40%;細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表征,單純的聚合物幾乎沒有細(xì)胞毒
6、性,當(dāng)與阿霉素形成膠束后,其細(xì)胞活性是以一種劑量-依賴性的方式逐漸降低的,且PEG-PLG/DOX膠束的細(xì)胞活性要弱于PEG-PBLG/DOX膠束。通過(guò)一系列表征,可以得出通過(guò)靜電以及疏水作用結(jié)合藥物的PEG-PLG/DOX膠束,是具有更大載藥量且在一定的pH條件下具有更佳藥物釋放性能的膠束。在分子印跡系統(tǒng)中使用多個(gè)模板是分子印跡技術(shù)新的發(fā)展方向,而大分子擁擠是一種有效地促進(jìn)分子印跡效果的方法。研究?jī)?nèi)容與方法:本文的第三部分以甲基丙烯酸
7、為功能單體,二甲基丙烯酸乙二醇酯為交聯(lián)劑,加入分子擁擠試劑聚苯乙烯的四氫呋喃為致孔劑,制備雙模板分子印跡聚合物,用作藥物的控緩釋材料。結(jié)果和結(jié)論:固定一模板為S-OFX(左旋氧氟沙星),考察其它不同種類,包括:三嗪類、非甾體類、沙星類以及地平類對(duì)S-OFX印跡因子的影響。發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用非甾體類S-NAP(左旋萘普生)系列時(shí),雙模板均可取得較高的印跡因子,IFS-OFX=20.1,IFS-NAP=10.9,而各自的單模板印跡整體柱的印跡因子分
8、別為:IFS-OFX=22.4,IFS-NAP=11.9,說(shuō)明分子擁擠效應(yīng)的存在下,雙模板間對(duì)功能單體的競(jìng)爭(zhēng)并沒有明顯的影響到各自的印跡效果。通過(guò)平衡吸附試驗(yàn),對(duì)比研究了根據(jù)不同S-OFX/S-NAP比例制備的整體柱的吸附性能,表明 S-OFX/S-NAP=1/1時(shí)具有最大的吸附量,S-OFX的Qmax達(dá)到了37.33 mmol/g,S-NAP的也達(dá)到了18.70 mmol/g,表明擁擠效應(yīng)下印跡聚合物具有較強(qiáng)的吸附性能,有望應(yīng)用于制備
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