新型硅質(zhì)體和基于介孔二氧化硅的功能性納米載藥系統(tǒng)的構(gòu)建和性能研究.pdf

1、納米藥物載體主要利用納米顆粒的小尺寸效應(yīng)和高比表面效應(yīng)改善藥物的吸收和控制藥物的釋放，同時(shí)利用載體的屏蔽作用實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的保護(hù)，與傳統(tǒng)藥物劑型相比，納米藥物具有被動(dòng)靶向性、藥效改善和生物安全性好等明顯的優(yōu)勢(shì)。硅質(zhì)體和介孔二氧化硅是當(dāng)前重點(diǎn)研究的兩種納米藥物載體，前者是一種類脂質(zhì)體雙分子層囊泡，具有超常的穩(wěn)定性，用于載藥基本不會(huì)發(fā)生藥物泄露，后者是一種多孔二氧化硅納米顆粒，高比表面積賦予其很強(qiáng)的載藥能力，特殊的孔道結(jié)構(gòu)適合進(jìn)行藥物控制釋放。

2、本論文的工作主要圍繞硅質(zhì)體和介孔二氧化硅展開，除了新型硅質(zhì)體的設(shè)計(jì)，還進(jìn)行了介孔二氧化硅的生物相容性修飾，以及一種用于診療一體化的酞菁橋連有序介孔有機(jī)硅材料的制各。主要內(nèi)容如下:
　　一、通過原位還原法在硅質(zhì)體表面沉積銀納米顆粒
　　設(shè)計(jì)了一種能夠整合納米銀與藥物載體功能的復(fù)合體系，開發(fā)出一種在硅質(zhì)體表面負(fù)載納米銀的新方法，即“原位還原法”。首先制備出具有良好穩(wěn)定性的硅質(zhì)體懸浮液，并對(duì)其進(jìn)行表征。之后，在硅質(zhì)體懸浮液中加入硝

3、酸銀，使銀離子吸附到硅質(zhì)體表面，通過在溶液中原位還原使硅質(zhì)體表面生成納米銀，通過透射電鏡和掃描電鏡可以看到大量的小粒徑納米銀顆粒均勻分散到硅質(zhì)體表面，形成的Ag@cerasome復(fù)合物懸液具有很好的穩(wěn)定性，長(zhǎng)期貯存粒徑保持不變且納米銀顆粒之間不發(fā)生聚合。
　　二、氧化還原響應(yīng)性硅質(zhì)體用于腫瘤靶向藥物遞送
　　設(shè)計(jì)并合成了一種通過二硫鍵將三乙氧基硅頭基和疏水性雙鏈烷烴連接起來的硅質(zhì)體膜材，并通過乙醇注入法制備了氧化還原響應(yīng)性硅

4、質(zhì)體(RRCs)和負(fù)載化療藥物阿霉素的硅質(zhì)體(DOX/RRCs)。新型硅質(zhì)體被證明具有和脂質(zhì)體類似的載藥能力，同時(shí)具有更加突出的穩(wěn)定性。此外，體外釋藥實(shí)驗(yàn)證實(shí)RRCs具有刺激響應(yīng)性藥物釋放行為，在10 mM GSH存在下具有比傳統(tǒng)硅質(zhì)體（非氧化還原敏感性）更快的藥物釋放速率。為了進(jìn)一步證實(shí)RRCs的氧化還原敏感性，測(cè)定了GSH存在下RRCs的粒徑和形貌變化，發(fā)現(xiàn)加入GSH后孵育RRCs的水動(dòng)力學(xué)尺寸隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增大，且在掃描電鏡下觀

5、察到硅質(zhì)體的形貌完整性受到破壞。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明空白的RRCs具有很好的生物相容性;而DOX/RRCs對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出與DOX相當(dāng)?shù)目鼓[瘤效應(yīng)。這種新型的氧化還原響應(yīng)硅質(zhì)體被證明是一種很好的腫瘤細(xì)胞靶向藥物傳遞系統(tǒng)。
　　三、脂質(zhì)雙分子層包裹介孔二氧化硅納米顆粒的制備和表征
　　本研究開發(fā)出一種制各脂質(zhì)雙分子層包裹介孔二氧化硅納米顆粒（l-MSNs）的新方法。首先用一種實(shí)驗(yàn)室合成的有機(jī)硅前體對(duì)介孔二氧化硅(MSNs)進(jìn)行疏水

6、化修飾，之后通過薄膜水化法使有機(jī)硅尾部的疏水雙鏈和磷脂分子的疏水雙鏈發(fā)生疏水相互作用，從而在最外層組裝了磷脂層。使用的磷脂材料有DPPC和DSPE-PEG2000，后者有利于提高材料的穩(wěn)定性并幫助其在體內(nèi)“隱身”。材料的制備通過TEM、DLS、氮?dú)馕?、近紅外光譜和熱重分析等多種方法進(jìn)行表征，證明脂質(zhì)成功包覆且包裹量較為可觀。最后，對(duì)MSNs與l-MSNs在懸浮穩(wěn)定性、釋藥行為、溶血效應(yīng)和非特異性蛋白吸附等方面進(jìn)行了比較考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表

7、明l-MSNs具有更好的懸浮穩(wěn)定性和血液相容性，放置不容易沉淀，與血細(xì)胞培養(yǎng)不會(huì)引起溶血，且?guī)缀醪晃饺搜灏椎鞍?。此外，體外釋藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)l-MSNs裝載的DOX釋放速率比MSNs中要慢，表現(xiàn)為持續(xù)釋放，說明l-MSNs具有很好的藥物緩釋效果。由此可見，這種脂質(zhì)雙分子層包裹的介孔二氧化硅作為藥物載體具有很好的潛力。
　　四、酞菁橋連有序介孔有機(jī)硅(PMO)納米顆粒的制備及應(yīng)用研究
　　以四羧基酞菁為起始原料，通過與3-氨丙基