輪枝孢菌素A抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移的分子機(jī)制研究.pdf

1、輪枝孢菌素A(Verticillin A)屬二酮哌嗪類化合物，本文從蘑菇黃赭鵝膏菌（含菌寄生菌歪孢菌）中分離提取得到輪枝孢菌素A，具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移是制約腫瘤治療的一大障礙，找到一種能夠抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的藥物將具有非常重大的意義。本文研究了輪枝孢菌素A抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移的分子機(jī)制，通過細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell跨膜遷移實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)輪枝孢菌素A在體外能有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移，接著通過PCR、Western Blot等試驗(yàn)篩

2、選細(xì)胞遷移相關(guān)的關(guān)鍵基因，找出輪枝孢菌素A的作用靶點(diǎn)為c-Met。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，輪枝孢菌素A通過c-Met調(diào)節(jié)下游PBK-Akt和Ras/Raf-MAPK信號，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移。此外，在分子水平，輪枝孢菌素A能夠有效阻礙肝細(xì)胞生長因子HGF激發(fā)的c-Met磷酸化作用。通過Transwell實(shí)驗(yàn)?zāi)M體內(nèi)腫瘤細(xì)胞遷移過程也發(fā)現(xiàn)輪枝孢菌素A能夠有效逆轉(zhuǎn)HGF誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)。BAL B/c小鼠體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輪枝孢菌素A單藥抑制結(jié)腸癌

3、細(xì)胞CT26肺部轉(zhuǎn)移的效果不是很明顯，但與TRAIL配伍使用后，則可以有效抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，抑制率近50％。這種藥物協(xié)同作用的分子機(jī)制目前還不清楚，有待進(jìn)一步研究。
　　概括起來，輪枝孢菌素A能夠有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)能力，并通過抑制c-Met的表達(dá)來下調(diào)下游PI3K-Akt和Ras/Raf-MAPK信號通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞遷移。本研究首次揭示了輪枝孢菌素A抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面的作用，為今后輪枝孢菌素A作為候選抗癌藥物更深遠(yuǎn)的開