血清RANKL、OPG聯(lián)合磁共振掃描在早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與骨關(guān)節(jié)損傷中的研究.pdf

1、研究背景：
　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性持續(xù)性以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，主要累及雙手、雙足等小關(guān)節(jié)。局部骨侵蝕和全身骨質(zhì)疏松是其骨與關(guān)節(jié)損傷的主要表現(xiàn)形式，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、功能的喪失。RA患者骨與關(guān)節(jié)損傷的主要表現(xiàn)形式為局部的骨侵蝕和全身骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP），而這與成骨和破骨細(xì)胞有著密切的關(guān)系。人體的骨代謝是一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡過程，主要包含骨形成和

2、骨吸收，當(dāng)平衡被破壞就會(huì)導(dǎo)致骨密度（bone mineral density，BMD）降低和骨結(jié)構(gòu)的異常，從而表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞和OP等。近年來，對(duì)于RA骨與關(guān)節(jié)損傷的早期診斷的研究熱點(diǎn)主要側(cè)重于影像學(xué)研究，尤其是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在RA的研究，可通過MRI上對(duì)滑膜炎、骨侵蝕、骨髓水腫等表現(xiàn)進(jìn)行早期診斷，但MRI仍然只能發(fā)現(xiàn)影像學(xué)陽性的早期RA患者。核因子KB受體活化因子配體（rece

3、ptor activator of nuclear factor KB ligand，RANKL）是目前發(fā)現(xiàn)的具有誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化、發(fā)育、發(fā)揮功能的因子，成骨細(xì)胞和激活的T淋巴細(xì)胞均可表達(dá)RANKL。RANKL與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或成熟破骨細(xì)胞表面的核因子-KB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor KB，RANK)結(jié)合后，啟動(dòng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化與骨吸收活性。成骨細(xì)胞和骨髓

4、基質(zhì)細(xì)胞分泌表達(dá)護(hù)骨素(osteoprotegerin，OPG)可與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的成熟與分化，阻止骨的破壞。RA患者的骨與關(guān)節(jié)損傷的機(jī)制與破骨和成骨過程密切相關(guān)，但具體的機(jī)制仍不清楚，RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)是近年來發(fā)現(xiàn)的在骨調(diào)節(jié)上發(fā)揮重要作用的系統(tǒng)，并認(rèn)為是RA的關(guān)鍵性骨調(diào)節(jié)因子，可能與RA患者的早期骨與關(guān)節(jié)損傷有關(guān)。
　　目的：
　　探討血清RANKL和OPG水平聯(lián)合MRI在早期RA診斷

5、中的價(jià)值及骨與關(guān)節(jié)損傷中的價(jià)值。
　　方法：
　　選擇符合ACR1987年診斷標(biāo)準(zhǔn)的RA患者232例，其中早期RA（≤1年）111例，非早期（>1年）RA121例，選擇121例年齡性別匹配的正常對(duì)照組。詳細(xì)記錄RA患者各臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，232例RA患者和121例健康對(duì)照組的股骨（股骨頸、Ward區(qū)、大轉(zhuǎn)子、總股骨區(qū)）和腰椎（lumbar spine，L2、L3、L4、L2-4）部位BMD使用雙能X線骨密度儀（lunar P

6、rodigy DF+310504，GE Healthcare，USA）測(cè)定，所有RA患者攝雙手X線并進(jìn)行Sharp評(píng)分。早期RA患者行雙手MRI檢查并進(jìn)行 RAMRIS積分。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）檢測(cè)其中232例RA患者和121例正常人外周血RANKL、OPG水平。
　　結(jié)果：
　　1.對(duì)照組、早期RA組、非早期RA組血清OPG、RANKL的水平

7、差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且三組間血清RANKL水平呈逐漸升高趨勢(shì)，但RANKL/OPG的比值三組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。
　　2.對(duì)照組、早期RA組、非早期RA組在股骨頸區(qū)、Ward區(qū)、大轉(zhuǎn)子區(qū)、總股骨區(qū)、L2、L3、L4和L2-4的BMD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)，且三組間BMD呈逐漸降低趨勢(shì)。對(duì)照組、早期RA組、非早期RA組骨質(zhì)疏松的發(fā)生率分別為13.92％（22/158）、23.39%（29/

8、124）、35.69%（101/283）(χ2=42.137，P<0.0001)。
　　3.早期RA患者的MRI的表現(xiàn)：111例早期RA的X線分期結(jié)果提示：Ⅰ期82例，Ⅱ期29例，其Sharp評(píng)分結(jié)果均在10分以內(nèi)；而37例行雙手MRI的結(jié)果顯示：有骨侵蝕33例、骨髓水腫21例、滑膜炎31例、肌腱炎11例。MRI各指標(biāo)之間的相關(guān)分析顯示肌腱炎與骨髓水腫（r=0.391，P<0.05）、滑膜炎（r=0.330，P<0.05）呈正相關(guān)

9、，其余指標(biāo)間無相關(guān)關(guān)系。
　　4.早期RA患者M(jìn)RI與血清RANKL/OPG水平、臨床指標(biāo)、BMD及Sharp評(píng)分間的相關(guān)性：早期RA（≤1年）患者M(jìn)RI各指標(biāo)與OPG、RANKL、RANKL/OPG比值間無相關(guān)關(guān)系（P>0.05）。早期RA患者M(jìn)RI骨侵蝕評(píng)分與大轉(zhuǎn)子（r=-0.387，P<0.05）和總股骨區(qū)(r=-0.358，P<0.05)的BMD呈負(fù)相關(guān)，與Sharp評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.721，P<0.05）。MRI肌腱

10、炎評(píng)分與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（r=0.371，P<0.05）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（r=0.369，P<0.05）、CRP（r=0.480，P<0.05）呈正相關(guān)。MRI骨髓水腫評(píng)分、滑膜炎評(píng)分與各指標(biāo)無相關(guān)關(guān)系。血清OPG水平與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（r=0.193，P<0.05）、壓痛數(shù)（r=0.209，P<0.05）、VAS評(píng)分（r=0.264，P<0.05）、HAQ（r=0.337，P<0.05）、DAS28（r=0.277，P<0.05）、ESR（r=0.1

11、94，P<0.05）、CRP（r=0.349，P<0.05）、抗CCP（r=0.212，P<0.05），骨侵蝕（r=0.339，P<0.05）、Sharp評(píng)分（r=0.277，P<0.05）呈正相關(guān)，與各部位骨密度無相關(guān)性。血清RANKL水平與各部位骨密度、臨床指標(biāo)、Sharp評(píng)分無相關(guān)性（P>0.05）。
　　5.非早期RA（>1年）患者OPG、RANKL、RANKL/OPG比值與患者疾病活動(dòng)性、骨與關(guān)節(jié)損傷的相關(guān)分析：血清 O

12、PG、RANKL、RANKL/OPG比值與非早期RA患者各部位的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)、VAS評(píng)分、ESR、CRP、DAS28、RF、抗CCP、HAQ、BMD、Sharp評(píng)分之間均無相關(guān)性（P>0.05）。
　　6.早期RA組與非早期RA組各診斷指標(biāo)陽性率的比較：早期RA患者M(jìn)RI上骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、肌腱炎的陽性率分別為89.19%（33/37）、56.76%（21/37）、83.78%（31/37）、29.73%（11/37

13、）。四項(xiàng)指標(biāo)中任一表現(xiàn)陽性率為97.30%（36/37）。非早期RA組RF、抗CCP陽性率高于早期RA組，陽性率分別為[88.56%（325/367） vs75.41%（138/183），χ2=28.348，P<0.0001；86.08%（266/309）vs72.78%（123/169），χ2=12.760，P<0.0001]。RF、抗CCP陰性組與陽性組間MRI上骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、肌腱炎的陽性率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

14、
　　7.血清OPG、RANKL水平在RF陰性（≤14 IU/ml）或低滴度陽性（≤42 IU/ml）中的比較：對(duì)照組、RF陰性的早期RA組、RF陰性的非早期RA組間血清OPG、RANKL水平單因素方差分析結(jié)果顯示：對(duì)照組、早期RA組、非早期RA組血清RANKL水平差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且在三組間呈逐漸升高趨勢(shì)，但血清OPG水平在三組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。對(duì)照組、RF低滴度陽性的早期RA組、RF低滴度陽性

15、的非早期RA組間血清OPG、RANKL水平比較顯示：血清OPG、RANKL水平三組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　8.血清OPG、RANKL水平在抗CCP陰性（≤25RU/ml）或低滴度陽性（CCP≤75 RU/ml）中的比較：對(duì)照組、抗 CCP陰性的早期 RA組、抗CCP陰性的非早期RA組間血清OPG、RANKL水平單因素方差分析結(jié)果顯示：對(duì)照組、早期RA組、非早期RA組血清RANKL水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0

16、.05），且血清RANKL水平呈逐漸升高趨勢(shì)，但血清OPG水平三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。對(duì)照組、抗CCP低滴度陽性的早期RA組、抗CCP低滴度陽性的非早期RA組間血清OPG、RANKL水平比較顯示：對(duì)照組、早期RA組、非早期RA組血清RANKL水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），且RANKL水平呈逐漸升高趨勢(shì)，但OPG水平三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。
　　9.早期RA組中OPG陽性率（以降低計(jì)）

17、和RANKL陽性率（以升高計(jì)）及聯(lián)合MRI中各指標(biāo)的陽性率。根據(jù)非正態(tài)分布資料的分析結(jié)果，以O(shè)PG≤178.80pg/ml，以RANKL≥109.56pg/ml為異常。OPG降低或存在骨侵蝕的早期RA患者數(shù)為31，占31/33=93.94%；OPG降低或存在骨髓水腫的患者24，占72.73%，OPG降低或存在滑膜炎患者為29例，占87.88%；OPG降低或存在腱鞘炎R(shí)A患者為18例，占54.55%；OPG降低或RAMRIS（3項(xiàng)）>0的

18、RA患者為33例，占100%；OPG降低或RAMRIS（4項(xiàng)）>0分的患者為33例，為100%。RANKL升高或存在骨侵蝕患者30例，占90.91%，RANKL升高或存在骨髓水腫RA患者24例，占72.73%，RANKL升高或存在滑膜炎患者29例，占87.88%，RANKL升高或存在腱鞘炎R(shí)A患者19例，占57.57%，RANKL升高或RAMRIS（3項(xiàng)）>0的RA患者32例，占96.97%，RANKL升高或RAMRIS（4項(xiàng)）>0分的

19、患者32例，占96.97%。
　　結(jié)論：
　　1.早期RA患者OPG的水平低于正常對(duì)照組，且與疾病活動(dòng)性和骨侵蝕相關(guān)，但隨著病程的延長(zhǎng)，OPG的水平逐漸升高；RA患者血清RANKL水平則隨著病程的延長(zhǎng)呈持續(xù)增高趨勢(shì)。
　　2. RA患者OP發(fā)生率隨著病程的延長(zhǎng)逐漸升高，早期RA患者即可出現(xiàn)各部位BMD明顯的降低。
　　3.MRI在RA顯示出更高于X線改變的陽性率，RAMRIS評(píng)分異常在早期RA診斷中具有較好的診斷