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1、多種嚴(yán)重感染因素引起的內(nèi)毒素休克(endotoxic shock,ES)、膿毒癥(sepsis)或膿毒癥休克(sepsis shock,SS)是臨床常見(jiàn)的危重病理過(guò)程;大量研究表明,內(nèi)毒素休克晚期出現(xiàn)了血管低反應(yīng)性,是引起微循環(huán)障礙以及組織低灌注的重要因素。白藜蘆醇(resveratrol,Res),具有多種生物活性;近年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇對(duì)內(nèi)毒素休克具有良好的干預(yù)作用,表現(xiàn)在減輕重要器官肺、腎、肝的結(jié)構(gòu)損傷與功能障礙,多途徑、多
2、靶點(diǎn)地降低氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng),改善微循環(huán)灌注狀態(tài)。但是,白藜蘆醇對(duì)內(nèi)毒素休克血管低反應(yīng)性的作用如何,還未見(jiàn)報(bào)道。為此,本研究建立了脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)攻擊小鼠模型,應(yīng)用微血管張力測(cè)定技術(shù),觀察白藜蘆醇對(duì)其血管反應(yīng)性的作用。
首先,本文觀察了白藜蘆醇對(duì)腹腔注射LPS攻擊小鼠的作用。24只BALC/c雄性小鼠隨機(jī)均分為:假手術(shù)組(Sham)、Sham+Res、LPS、LPS+Res組,其中:LPS
3、與LPS+Res組小鼠均腹腔注射LPS(35mg/kg,5 mg/ml),1h后,LPS+Res組小鼠肌肉注射Res(30 mg/kg,300 mg/ml),LPS組小鼠僅注射等體積的溶媒——二甲基亞砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO);Sham與Sham+Res組首先腹腔注射等體積的生理鹽水,1h后,Sham+Res組小鼠肌肉注射等體積的Res,Sham組注射等體積的DMSO,記錄存活時(shí)間。然后,54只BALC/c雄性
4、小鼠隨機(jī)均分為9組:正常對(duì)照組(Control)、Sham6 h、Sham+Res6h、 LPS6h、LPS+Res6 h、Sham12 h、Sham+Res12 h、LPS12 h、LPS+Res12 h組,Control組不給予任何處理因素,其它組處理因素同前述。在相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的前1h,小鼠腹腔注射戊巴比妥鈉全身麻醉(70mg/kg,1%),行股部手術(shù),剝離右股動(dòng)脈,連接生物信號(hào)采集系統(tǒng),記錄MAP;行頸部手術(shù),剝離右側(cè)頸靜脈,用注射
5、器經(jīng)頸靜脈注射去甲腎上腺素(norepinephrine,NE,4.2μg/kg),記錄NE注射后MAP的最大值,以注射前后MAP的差值(△MAP)評(píng)價(jià)小鼠的整體升壓反應(yīng)。另取24只小鼠,隨機(jī)均分為:Sham、Sham+Res、LPS、LPS+Res組,按上述相同方法進(jìn)行處理,于LPS注射6h,麻醉狀態(tài)下,留取小鼠腸系膜二級(jí)微動(dòng)脈血管,制備離體微血管環(huán),應(yīng)用離體血管張力系統(tǒng)檢測(cè)微血管對(duì)梯度NE收縮反應(yīng)性的變化。
結(jié)果顯示,Sh
6、am與Sham+Res組小鼠存活時(shí)間均超過(guò)24 h,長(zhǎng)期存活;LPS+Res組小鼠存活時(shí)間(17.59±2.24 h)顯著長(zhǎng)于LPS組(14.37±1.96 h,P<0.05)。Sham6 h、Sham+Res6 h、Sham12 h、Sham+Res12h的MAP與△MAP均與Control組無(wú)顯著差異(P>0.05);LPS6h、LPS+Res6 h組的MAP均顯著低于、△MAP均顯著高于Control、Sham6 h、Sham+R
7、es6 h組(P<0.05);LPS12 h、LPS+Res12 h組的MAP均顯著低于、△MAP均顯著高于Control、Sham12 h、Sham+Res12 h組(P<0.05);LPS6 h與LPS+Res6 h、LPS12 h與LPS+Res12 h組的MAP和△MAP均無(wú)顯著差異(P>0.05)。Sham+Res組小鼠微血管對(duì)梯度NE的反應(yīng)性在NE濃度為1×10-7,3×10-7 mol/L時(shí)顯著高于Sham組(P<0.05
8、);LPS組小鼠微血管對(duì)梯度NE的反應(yīng)性顯著低于Sham組(1×10-6,3×10-6,1×10-5,3×10-5 mol/L,P<0.05)、Sham+Res組(1×10-7,3×10-7,1×10-6,3×10-6,1×10-5,3×10-5 mol/L,P<0.05);LPS+Res組小鼠微血管對(duì)梯度NE的反應(yīng)性曲線相對(duì)于LPS組左移,在3×10-6,1×10-5,3×10-5 mol/L時(shí)顯著高于LPS組(P<0.05)。
9、> 然后,本文觀察了靜脈注射LPS后白藜蘆醇的作用及機(jī)制。第一,取24只BALB/c雄性小鼠隨機(jī)均分為Sham、Sham+Res、LPS、LPS+Res組,其中:LPS與LPS+Res組行頸部手術(shù),經(jīng)頸靜脈注射LPS(5 mg/kg,5 mg/ml),縫合傷口,1h后,LPS+Res組小鼠肌肉注射Res(30 mg/kg,300 mg/ml),LPS組小鼠僅注射等體積的DMSO; Sham與Sham+Res組經(jīng)頸靜脈注射等體積的生理鹽
10、水,1h后,Sham+Res組小鼠肌肉注射等體積的Res,Sham組注射等體積的DMSO,記錄存活時(shí)間。第二,取24只BALB/c雄性小鼠隨機(jī)均分為Sham、Sham+Res、LPS、LPS+Res組,腹腔注射戊巴比妥鈉全身麻醉(70 mg/kg,1%)后,行股部手術(shù),剝離右股動(dòng)脈,連接生物信號(hào)采集系統(tǒng),記錄MAP;然后按前述方法分別進(jìn)行處理;在LPS注射后6h,經(jīng)頸靜脈注射去甲腎上腺素(norepinephrine,NE,4.2μg/
11、kg),按前述方法評(píng)價(jià)小鼠的整體升壓反應(yīng)。第三,取24只小鼠,隨機(jī)均分為Sham、Sham+Res、LPS、LPS+Res組,按上述相同方法進(jìn)行處理,到相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)時(shí),留取小鼠腸系膜二級(jí)微動(dòng)脈血管,制備離體微血管環(huán),應(yīng)用離體血管張力系統(tǒng)檢測(cè)微血管對(duì)梯度NE收縮反應(yīng)性的變化,應(yīng)用RhoA、ROCK和MLCP的工具藥分別觀察了對(duì)Sham、Sham+Res、LPS、LPS+Res組微血管環(huán)反應(yīng)的作用,探討RhoA在白藜蘆醇改善LPS攻擊小鼠血管
12、反應(yīng)性中的作用。
結(jié)果發(fā)現(xiàn),Sham與Sham+Res組小鼠存活時(shí)間均超過(guò)24 h,長(zhǎng)期存活;LPS+Res組小鼠存活時(shí)間(20.45±2.81 h)顯著長(zhǎng)于LPS組(13.89±2.37 h,P<0.05)。Sham與Sham+Res組的MAP與△MAP無(wú)顯著差異(P>0.05);LPS、LPS+Res組的MAP均顯著低于、△MAP均顯著高于Sham、Sham+Res組(P<0.05),兩組間的MAP與△MAP無(wú)顯著差異(P
13、>0.05)。Sham與Sham+Res組小鼠微血管對(duì)梯度NE的反應(yīng)性除10-6 mol/L外無(wú)顯著差異(P>0.05);LPS組小鼠微血管對(duì)梯度NE的反應(yīng)性顯著低于Sham組(3×10-5,10-5,3×10-6,10-6,3×10-7,10-7 mol/L,P<0.05)、Sham+Res組(3×10-5,10-5,3×10-6,10-6 mol/L,P<0.05);LPS+Res組小鼠微血管對(duì)梯度NE的反應(yīng)性曲線相對(duì)于LPS組左移
14、,在3×10-5,10-5,3×10-6 mol/L時(shí)顯著高于LPS組(P<0.05)。
同時(shí),發(fā)現(xiàn)RhoA激動(dòng)劑U-46619可提高sham與sham+Res組、MLCP抑制劑OA提高sham組、ROCK抑制劑Y-27632均降低sham與sham+Res組微血管在多個(gè)NE濃度點(diǎn)的反應(yīng)性(P<0.05);U-46619提高了LPS組微血管在多個(gè)NE濃度點(diǎn)的反應(yīng)性,該作用被Y-27632抑制(P<0.05);OA對(duì)LPS組微血
15、管反應(yīng)性無(wú)明顯的作用,但聯(lián)合Y-27632能降低LPS微血管的反應(yīng)性(P<0.05);Y-27632均顯著降低了LPS+Res組微血管在多個(gè)NE濃度點(diǎn)的反應(yīng)性,該作用被U-46619所抑制(P<0.05)。
研究結(jié)果表明,在一定程度上,白藜蘆醇均可抑制腹腔注射和靜脈注射LPS攻擊引起小鼠離體血管的低反應(yīng)性,延長(zhǎng)存活時(shí)間,但對(duì)小鼠的動(dòng)脈血壓水平、整體升壓反應(yīng)沒(méi)有明顯的改善作用;同時(shí),LPS攻擊小鼠后,整體升壓反應(yīng)與離體微血管反應(yīng)
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