慢性乙型病毒性肝炎患者核苷類藥物長(zhǎng)期治療過(guò)程中HBsAg的動(dòng)態(tài)變化.pdf

1、目的:
　　慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球范圍內(nèi)慢性乙型肝炎病毒攜帶者大約有3.5億人。慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)可能會(huì)進(jìn)展為終末期肝病，包括肝硬化、肝功能失代償及原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)等，而肝硬化、肝功能失代償及原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生與持續(xù)病毒復(fù)制有關(guān)。因此，CHB的治療是

2、通過(guò)長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制并最終實(shí)現(xiàn)延緩出現(xiàn)終末期肝病，延長(zhǎng)CHB患者的生存期。
　　來(lái)自不同地區(qū)的臨床實(shí)踐指南均推薦干擾素或者核苷類藥物(Nucleos(t)ide Analogs，NUCs)用于治療CHB，包括干擾素(interferonalfa，IFNα)，聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，PEG-IFN），拉米夫定（lamivudine，LAM），阿德福韋(adefovir dipivoxil，ADV)，

3、替比夫定(telbivudine，L-dT)，恩替卡韋(entecavir，ETV)以及替諾福韋(tenovofir，TDF)。抗病毒治療的終點(diǎn)包括基本治療終點(diǎn)、滿意治療終點(diǎn)和理想的治療終點(diǎn)?；局委熃K點(diǎn)即長(zhǎng)期抗病毒治療期間取得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答;滿意治療終點(diǎn)即抗病毒治療誘導(dǎo)的停藥后持久病毒學(xué)及生化學(xué)應(yīng)答;理想的治療終點(diǎn)即停藥后持久的HBsAg清除。然而，在大部分CHB患者中取得HBsAg消失甚至血清學(xué)轉(zhuǎn)換這一目的難以實(shí)現(xiàn)。目前有研究顯示，

4、基于PEG-IFN的治療方案，HBsAg清除發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，治?8周及隨訪24周，HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBsAg清除率僅2.95％，HBeAg陰性CHB患者HBsAg清除率為3.3％。一項(xiàng)研究納入322例患者接受10年以上單藥LAM治療，其HBsAg清除的每年發(fā)生率僅約1％。
　　研究表明，血清HBsAg滴度與肝細(xì)胞內(nèi)HBV-DNA及共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalent closed circular DNA，cccDNA)有

5、關(guān)。近幾年，隨著HBsAg商業(yè)檢測(cè)試劑的普及和廣泛使用，HBsAg定量被用于監(jiān)測(cè)PEG-IFN治療患者的抗病毒應(yīng)答。目前多個(gè)研究表明，PEG-IFN治療的患者，其治療過(guò)程中HBsAg的下降與治療后HBsAg清除有關(guān)，另外，治療過(guò)程中血清HBsAg的動(dòng)態(tài)改變可預(yù)測(cè)PEG-IFN治療患者的持久病毒學(xué)應(yīng)答。然而，目前關(guān)于長(zhǎng)期口服核苷類藥物對(duì)血清HBsAg定量的影響，不同核苷類抗病毒藥物對(duì)HBsAg動(dòng)態(tài)改變是否有不同影響仍未被充分闡明。過(guò)去的研

6、究多為比較某兩種藥物對(duì)HBsAg動(dòng)態(tài)的影響，而多種核苷類藥物治療對(duì)HBsAg動(dòng)態(tài)改變的對(duì)比則少有報(bào)道。因此，本研究的目的在于探索CHB患者接受不同的核苷類藥物治療對(duì)HBsAg動(dòng)態(tài)變化的影響以及評(píng)估預(yù)期發(fā)生HBsAg清除所需要的時(shí)間。
　　方法:
　　一、研究對(duì)象
　　本項(xiàng)回顧性研究分析了293例于2005年1月-2011年6月在南方醫(yī)院門(mén)診接受3年以上單藥NUCs治療的慢性乙型病毒性肝炎患者。所有患者在治療前HBsAg

7、陽(yáng)性至少6個(gè)月以上。入選標(biāo)準(zhǔn):在持續(xù)的單藥核苷類藥物(LAM，ADV，LdT或ETV)治療期間血清HBV-DNA持續(xù)不可測(cè)，排除標(biāo)準(zhǔn)如下:NUCs或基于IFN治療策略的經(jīng)治患者，治療期間發(fā)生病毒學(xué)突破，因?yàn)椴《緦W(xué)應(yīng)答欠佳而選擇換藥或者加藥，依從性欠佳，肝細(xì)胞肝癌，肝移植，合并丙型肝炎或丁型肝炎感染以及任何非HBV所致的肝臟疾病。血清樣本被儲(chǔ)藏在-30℃。所有患者接受以下其中一種藥物治療:LAM（100mg/日），ADV（10mg/日），

8、LdT（600mg/日）或ETV（0.5mg/日）治療，血清HBsAg及HBV-DNA會(huì)在治療基線，治療后第一年，第二年，第三年進(jìn)行檢測(cè)。該研究符合赫爾辛基宣言并依照南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)。所有入組的患者均簽署了知情同意書(shū)。
　　一、實(shí)驗(yàn)室檢查
　　血清ALT水平通過(guò)全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)。血清HBV-DNA載量通過(guò)熒光定量PCR檢測(cè)。HBV病毒標(biāo)志物包括HBsAb和HBeAg/HBeAb，通過(guò)雅培Archietect I20

9、00檢測(cè)平臺(tái)，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。HbsAg定量通過(guò)ElecsysHBsAg II定量測(cè)定（德國(guó)羅氏診斷），其線性檢測(cè)范圍為0.05-52000 IU/ml。
　　三、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)
　　所有數(shù)據(jù)用SPSS19.0軟件分析。對(duì)于描述性統(tǒng)計(jì)，連續(xù)型偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位間距）表示。分類變量以頻率和構(gòu)成比表示。所有的數(shù)據(jù)使用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，偏態(tài)分布資料使用Kruska-Wallis非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較;計(jì)數(shù)

10、資料用x2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。發(fā)生HBsAg清除所需要的治療時(shí)間使用由每個(gè)單一藥物隨治療時(shí)間其中位對(duì)數(shù)下降值差值計(jì)算得出的線性方程進(jìn)行估計(jì)。
　　結(jié)果:
　　一、基線特征
　　從2005年1月至2011年6月期間，南方醫(yī)院門(mén)診就診患者有358例患者開(kāi)始LAM100mg/日，ADV10mg/日，LdT600mg/日或ETV0.5mg/日單藥治療至少3年以上。一共有65例患者被排除，包括10例既往有抗病毒治療史，8例有合并丙

11、型肝炎或者丁型肝炎，2例在抗病毒治療期間診斷為HCC，3例依從性欠佳，19例失代償患者以及23例無(wú)足夠的庫(kù)存血清用于檢測(cè)。最終符合入選標(biāo)準(zhǔn)，納入分析的一共有293例患者。HBeAg陽(yáng)性患者143例，其中LAM單藥治療的有18例，ADV有11例，LdT有40例，ETV有74例。中位年齡為33歲(IQR28-39)，中位血清DNA定量為6.9 log10 IU/mL（IQR5.8-7.9)，中位血清ALT139U/L(IQR78-259)，

12、中位HBsAg滴度3.7 log10 IU/mL(IQR3.2-4.4)。HBeAg陰性患者150例，其中LAM單藥治療的有23例，ADV有37例，LdT有27例，ETV有63例。中位年齡為40歲(IQR34-48)，中位血清DNA定量為5.4 log10 IU/mL(IQR4.0-6.2)，中位血清ALT78U/L(IQR49-181)，中位HBsAg滴度3.2 log10 IU/mL(IQR2.9-3.6)。所有患者在治療期間血清H

13、BV DNA持續(xù)測(cè)不出。
　　HBeAg陽(yáng)性患者人群中，基線變量包括性別比例、肝硬化的發(fā)生率、血清ALT水平和血清HBsAg滴度，在不同藥物治療組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，除了血清HBV DNA及年齡。在HBeAg陰性患者人群中，基線變量，包括性別比例、肝硬化的發(fā)生率、血清HBsAg滴度在不同藥物治療組中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，除了血清HBV DNA、年齡及血清ALT水平。
　　一、血清HBsAg滴度動(dòng)態(tài)改變
　　HBeAg陽(yáng)性患者，

14、LAM組、ADV組、LdT組、ETV組基線HBsAg中位血清滴度分別為3.6 IOg10 IU/mL、3.7 log10 IU/mL、3.9 log10 IU/mL和3.610g10IU/mL，基線血清HBsAg水平在四組治療藥物組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.926)。經(jīng)過(guò)3年抗病毒治療后的HBsAg滴度，在所有藥物治療組，對(duì)比基線HBsAg滴度，均有顯著性下降（LAM組P=0.010; ADV組P=0.033; LdT組P=0.002;

15、 ETV組P=0.00）。
　　二、治療期間HBsAg清除的預(yù)估時(shí)間
　　ETV治療組，有2例患者在3年抗病毒治療期間發(fā)生HBsAg清除，其中HBeAg陽(yáng)性患者1例(1/74)，HBeAg陰性患者1例(1/63)。HBeAg陽(yáng)性患者，線性回歸方程分別是LAM治療組Y=-0.138x+3.499(R2=0.6799)，ADV治療組Y=-0.1084x+3.625(R2=0.9027)，LdT治療組Y=-0.134x+3.830

16、(R2=0.6722)，ETV治療組Y=-0.131x+3.553(R2=0.7694)。64年(P=0.432)。
　　結(jié)論:
　　1.隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不同治療組患者血清HBsAg滴度均有連續(xù)而緩慢的下降，但需要幾十年的時(shí)間才可能獲得HBsAg清除。
　　2.無(wú)論是HBeAg陰性，還是HBeAg陽(yáng)性患者，血清HBsAg滴度下降速度以及預(yù)期發(fā)生HBsAg清除所需要的時(shí)間在不同藥物組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。只要治療期間獲得