MTSS1表達(dá)水平對神經(jīng)元形態(tài)的影響.pdf

1、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制蛋白(MTSS1，Metastasis suppressor1)，又被稱為腫瘤轉(zhuǎn)移缺失蛋白(MIM，Missing in Metastasis)，與細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞運動、細(xì)胞極性及發(fā)育相關(guān)。它可調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的變化和脊椎動物的神經(jīng)管閉合相關(guān)的膜動力學(xué)過程。盡管在外周系統(tǒng)中已有各種關(guān)于MTSS1在形態(tài)學(xué)上作用的研究，但MTSS1在神經(jīng)突起形成方面的作用不是很清楚。
　　為了研究MTSS1在神經(jīng)元形態(tài)學(xué)上的功能，我們利用原代培

2、養(yǎng)粒細(xì)胞神經(jīng)元進(jìn)行過表達(dá)研究以探討MTSS1表達(dá)水平對神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)影響。結(jié)果顯示，在小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞中MTSS1的過量表達(dá)能顯著增加樹突的數(shù)目和總長度，但明顯抑制軸突的伸長。然而，它的Wiskott-Aldrich同源區(qū)2(Wiskott-Aldrichhomology2，WH2)缺失突變體和胰島素受體p53蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移消失同源區(qū)[insulin receptor p53(IRSp53) and Missing in Metast

3、asis(MIM) homologydomain，IMD]突變體的作用明顯比野生型的弱。
　　有研究報道，MTSS1的IMD結(jié)構(gòu)域與Rac1和PIP2結(jié)合有關(guān)，為了進(jìn)一步探究MTSS1的作用機制，分別對Rac途徑和磷脂酰肌醇途徑(pHospHatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2)在MTSS1對神經(jīng)元形態(tài)影響中的作用進(jìn)行研究。永久失活的Rac1可以抑制內(nèi)源Rac的活性。永久失活的Rac與MTSS1

4、共表達(dá)與對照永久失活的Rac與GFP共表達(dá)相比，Rac明顯減弱MTSS1對粒細(xì)胞神經(jīng)元突起的影響。
　　采用PIP2途徑的抑制劑LY294002處理MTSS1的過表達(dá)的粒細(xì)胞神經(jīng)元，MTSS1對粒細(xì)胞神經(jīng)元突起的影響會明顯減弱甚至消失。研究表明這兩種途徑在MTSS1影響神經(jīng)元形態(tài)方面都起作用。這些結(jié)果表明MTSS1介導(dǎo)神經(jīng)突起的生長需要活化的內(nèi)源性Rac1和PIP2信號。MTSS1作為一個肌動蛋白結(jié)合蛋白和膜變形器，通過小GTP酶

5、Rac和磷脂酰肌醇信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元形態(tài)學(xué)。
　　MTSS1在外周系統(tǒng)中主要與ACTN4定位于肝臟新生血管和腎臟近曲小管，隨膀胱癌轉(zhuǎn)移程度的進(jìn)展，MTSS1信號逐漸減弱，與ACTN4的共定位逐漸從膜相關(guān)的細(xì)胞前沿轉(zhuǎn)移到胞漿中。
　　本論文能夠為MTSS1蛋白在小鼠小腦粒細(xì)胞神經(jīng)元中的形態(tài)學(xué)功能影響的提供機會，此研究結(jié)果與MTSS1對神經(jīng)元細(xì)胞的突起形態(tài)形成的具體分子生物學(xué)機制、MTSS1在神經(jīng)元中的調(diào)控機制、甚至與小腦發(fā)育機