急性缺血性腦卒中抗血小板藥物治療與腦微出血的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）通常并無明顯的臨床表現(xiàn),只有在影像學(xué)或尸檢上才可被發(fā)現(xiàn)的細(xì)小出血病變，其本質(zhì)為滲漏到血管壁外部并通過巨噬細(xì)胞分解的血液代謝產(chǎn)物[1]。有研究發(fā)現(xiàn)CMBs的數(shù)量與血管壁的嚴(yán)重?fù)p害程度相關(guān)聯(lián)[2]，所以它在一定程度上可以用來預(yù)測腦出血的發(fā)生[3]。然而目前關(guān)于CMBs與缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化、溶栓、抗血小板及抗凝治療的出血風(fēng)險等熱點問題尚存在爭議。最近中國的CHANCE（Clo

2、pidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High~risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Event）研究明確指出小卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack，TIA）患者在早期使用雙聯(lián)抗血小板藥物可以降低3個月內(nèi)的卒中發(fā)生率，但是該研究并未對受試者進(jìn)行

3、卒中病因分型，也未明確指出抗血小板治療方案的不同選擇對于 CMBs發(fā)生狀況的影響。因此，本研究以缺血性腦卒中患者為研究對象，按照不同用藥方案及卒中病因分型將其分組，借以探討抗血小板單藥及雙聯(lián)抗血小板藥物對于近期 CMBs發(fā)生狀況的影響，同時分析 CMBs的相關(guān)危險因素、分布特征及在影像學(xué)上同腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度相關(guān)性等問題。
　　方法：
　　1.研究對象及入排標(biāo)準(zhǔn)：本研究為前瞻性研究，選取2013年12月~2015年10月期間

4、入住河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的139例急性缺血性腦卒中患者，所有患者均被詳細(xì)記錄基線水平資料及各項輔助檢查結(jié)果。依據(jù)經(jīng)典腦卒中TOAST病因分型[4]將診斷明確的患者分為大動脈粥樣硬化性（Large artery atherosclerosis,LAA）和小血管閉塞性(Small artery occlusion,SAO)兩個大組，其中LAA組中包括LAA雙抗組及LAA單抗組，同時選取部分TIA患者作為TIA組。排除如下患者：TOA

5、ST病因分型中心源性腦卒中、原因不明或其他原因引起的缺血性卒中；既往有腦出血史或存在其他腦部器質(zhì)性疾病；對研究所用兩種抗血小板藥物均過敏者；合并有血液病、房顫、嚴(yán)重的心肺及肝腎功能不全者；昏迷者及顱腦核磁檢查禁忌證者；不能配合完成相關(guān)顱腦核磁項目或其他病史資料不齊全者；治療期間接受抗凝治療者；幽閉綜合征者。
　　2.研究治療及檢查方案:各研究亞組的抗血小板治療方案參照《2014年中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南推薦》

6、，即 LAA及TIA患者若無特殊情況均接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療，SAO患者接受抗血小板單藥治療。在LAA患者中，若存在如下情況可酌情予以抗血小板單藥治療：有消化系統(tǒng)潰瘍史且近期有黑便情況者；血小板數(shù)量偏低但高于正常值下限者；對阿司匹林或氯吡咯雷藥物過敏者；近期頻繁有牙齦出血情況者；中重度肝功能損傷者；因擔(dān)心出血風(fēng)險自愿選擇單抗藥物治療者；皮膚黏膜存在輕微瘀點、瘀斑者；顱腦核磁發(fā)現(xiàn)有梗死后出血轉(zhuǎn)化者等。
　　3.抗血小板治療方案：1

7、）抗血小板單藥治療：阿司匹林100mg/d或氯吡格雷75mg/d（首劑負(fù)荷劑量為300mg）；2）雙聯(lián)抗血小板藥物治療：阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，用法同抗血小板單藥治療，雙抗周期為21天~90天，平均雙抗療程為78.3±4.6天。
　　4.所有入組患者運用梯度回波磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI）進(jìn)行CMBs的影像學(xué)診斷，收集基線狀態(tài)及研究結(jié)束時的SWI影像學(xué)資料，借此比較基線

8、狀態(tài)各亞組間 CMBs發(fā)生率及新近發(fā)生率的差異，分析不同抗血小板治療方案及不同病因型卒中與 CMBs發(fā)生的相關(guān)性。所有顱腦核磁影像學(xué)檢查結(jié)果判讀均由對患者病史資料不詳?shù)纳窠?jīng)科醫(yī)師及神經(jīng)放射科醫(yī)師合作完成。
　　CMBs的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：運用SWI進(jìn)行檢測時，在非腦溝區(qū)發(fā)現(xiàn)的直徑為2mm~5mm、呈圓形的低信號病灶，其周邊無水腫帶，且存在圖像浮散效應(yīng)。同時需排除血管畸形、小血管流空信號、海綿狀血管瘤、氣體、基底節(jié)區(qū)對稱出現(xiàn)的鈣

9、、鐵沉積及外傷性神經(jīng)軸突損傷等所致的低信號影。CMBs數(shù)目超過1個時視為陽性。
　　5.研究隨訪及不良事件：以入組時間為研究起點，通過電話、門診復(fù)診等方式對患者進(jìn)行隨訪，時間為21天~90天(訪視結(jié)束中位時間為97.3±6.1天)，并在研究期限內(nèi)完成相應(yīng)影像學(xué)復(fù)查。不良終點復(fù)合事件：心肌梗死、腦梗死復(fù)發(fā)、腦出血、行其他手術(shù)治療、全因及其他事件導(dǎo)致死亡時訪視結(jié)束。
　　6.數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析：運用SPSS19.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)

10、分析，不同研究亞組間CMBs發(fā)生率的比較采用X2檢驗；對CMBs的危險因素分析采用二分類非條件Logistic回歸；研究CMBs的數(shù)目與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)采用Spearman秩雙變量相關(guān)性檢驗。
　　結(jié)果：1符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者有139例，平均年齡64.23±10.37歲（36~82歲），男性患者85例（61.2％），平均年齡62.72歲（36~82歲），女性患者54例（38.8%）平均年齡66.61歲（42~80歲），LAA

11、組患者83例（59.7%），其中LAA雙抗組56例（40.3%），LAA單抗組患者27例（19.4%），SAO組患者31例（22.3%），TIA組患者25例（18.0%）.基線狀態(tài)各研究亞組SWI發(fā)生率：LAA組46.99%，SAO組48.39%，TIA組32.00%。2各組間CMBs發(fā)生率的差異性比較采用四格表（2×2表） X2檢驗，按a=0.05水準(zhǔn)，認(rèn)為LAA組和SAO組基線狀態(tài)CMBs發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（PearsonX2=

12、0.669，P=0.413>0.05,SAO組基線狀態(tài)下發(fā)生率略高于LAA組,人口學(xué)特征可能存在偏倚性)，其余各亞組之間新近CMBs發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義,即 LAA單抗組與 LAA雙抗組（PearsonX2=0.005，P=0.942），LAA雙抗組與TIA組（PearsonX2=0.053， P=0.819），LAA雙抗組與SAO組（Pearson X2=0.768，P=0.381），LAA單抗組與SAO組（PearsonX2=0

13、.441，P=0.507）。3在研究基線狀態(tài)急性缺血性卒中患者CMBs的危險因素時，將CMBs發(fā)生作為因變量，諸如吸煙飲酒、高血壓病、糖尿病病史、抗血小板藥物服用史等血管性危險因素為自變量，調(diào)整年齡、性別、吸煙飲酒等因素后，通過單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：僅糖尿病、高血壓病、陳舊性腦梗死、服用抗血小板藥物史、糖化血紅蛋白及腦白質(zhì)病變增加了CMBs的發(fā)病風(fēng)險（其OR值分別為3.087、3.845、2.493、4.715、1.988

14、、2.364，P值分別為0.002、0.001、0.011、0.000、0.050、0.000，P<0.05），然后將單因素Logistic回歸分析而來的有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，行多因素Logistic回歸分析：僅發(fā)現(xiàn)糖尿病（ OR=3.951,95%CI：1.259~12.394， P=0.019）、高血壓?。?OR=2.836,95%CI：1.051~7.654， P=0.040）、腦白質(zhì)病變（OR=2.212,95%CI：1

15、.299~3.766，P=0.003）及長期抗血小板藥物服用史（OR=22.820,95%CI：3.814~136.549，P=0.001）為罹患CMBs的危險因素。在研究隨訪后新發(fā)CMBs危險因素時，將新發(fā)CMBs視為因變量，將上述血管危險因素視為自變量，行單因素Logistic回歸分析時發(fā)現(xiàn)基線狀態(tài)CMBs陽性及冠心病為新發(fā)CMBs的危險因素（OR=2.788,95%CI：1.165~6.669，P=0.021；OR=2.704,9

16、5%CI：1.097~6.663，P=0.031），再行多因素Logistic回歸分析僅發(fā)現(xiàn)基線狀態(tài)CMBs陽性為新發(fā)CMBs的危險因素（OR=2.720,95%CI：1.122~6.595，P=0.027）。4本研究還發(fā)現(xiàn)腦室旁及深部腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度與 CMBs的數(shù)目相關(guān)聯(lián)（r=0.424, P=0.000；r=0.479, P=0.000，P＜0.05），該結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)論：
　　1.LAA雙抗組及TIA

17、組在短期接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療后并未明顯增加CMBs發(fā)生率，提示短期雙抗治療的獲益仍高于潛在出血風(fēng)險。
　　2.糖尿病、既往抗血小板藥物服用史、腦白質(zhì)病變及高血壓病與CMBs的發(fā)生密切相關(guān)，在臨床治療中應(yīng)積極控制這些可干預(yù)危險因素以便降低出血概率；本研究還發(fā)現(xiàn)基線狀態(tài)CMBs陽性為梗死后新發(fā)CMBs的危險因素，提示在接受抗血小板治療時若存在一定數(shù)目的 CMBs可能有更高的CMBs發(fā)生概率，因此在施加治療的同時需要權(quán)衡其利弊。