辨證論治失眠療效評價的醫(yī)生隊列研究.pdf

1、目的：
　　以失眠為例，評價醫(yī)生辨證論治失眠的效果，分析不同醫(yī)生的療效差異及療效特點;探索應(yīng)用醫(yī)生隊列研究構(gòu)建辨證論治療效評價的基本方法。
　　方法：
　　2.1 研究設(shè)計
　　建立以醫(yī)生為核心的全樣本、縱向數(shù)據(jù)的前瞻性隊列，每個醫(yī)生建立各自隊列。醫(yī)生隊列建立原則是基于中醫(yī)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會推薦，具有地域代表性，而且醫(yī)生治療失眠具有地方影響力。
　　2.2 受試人群
　　采用公認的DSM-Ⅴ診斷標準，

2、納入以失眠為主訴，滿足失眠障礙診斷，18-65歲之間，可以合并中輕度抑郁，知情同意的患者。排除其他疾病尚未得到有效控制或者極為嚴重疾病的患者，嚴重抑郁或精神病有自殺傾向的患者，懷孕及哺乳期患者。
　　樣本量收集醫(yī)生一年內(nèi)門診符合標準，且自愿參加研究的全部患者，即一年內(nèi)醫(yī)生診療失眠患者的全樣本。規(guī)定醫(yī)生收集病例的下限:每個隊列至少完成100例符合診斷、完成療程、具有明確療效評價的完整病例。
　　醫(yī)生納入標準:中醫(yī)藥治療失眠相關(guān)

3、疾?。?0年者;患者人群較為固定;門診配備電腦，且可以時時錄入連續(xù)合格病例;門診擁有專門的科研助手（或者研究生）協(xié)助課題開展;愿意參加研究且依從性較好。
　　2.3 結(jié)局指標
　　主要療效評價指標選擇臨床醫(yī)生公認的PSQI和TST治療前后有效率(PSQI判效標準:有效指PSQI總分≤7分或PSQI總分下降≥4分;無效指PSQI總分下降＜4分。TST判效標準:有效指TST≥7小時或TST提高率≥15％;無效指TST提高率＜15

4、％）。
　　2.4 干預(yù)措施
　　干預(yù)措施包括辨證論治的處方藥物、煎服方法、失眠聯(lián)合治療及合并病治療等。根據(jù)醫(yī)生和患者的具體情況決定患者每次的就診時間和治療療程，地點為醫(yī)生日常門診。對照包括患者治療前后療效的比較、不同醫(yī)生間指標有效率的比較。
　　2.5 數(shù)據(jù)分析
　　數(shù)據(jù)分析由三部分組成:評價醫(yī)生間辨證論治療效、發(fā)現(xiàn)辨證論治規(guī)律和治療特點、比較醫(yī)生個體與醫(yī)生間辨證論治差異。評價醫(yī)生間辨證論治療效指比較4名醫(yī)生辨

5、證論治患者PSQI和TST有效率，探索辨證論治失眠的規(guī)律和特點，分析影響醫(yī)生辨證論治療效的因素。發(fā)現(xiàn)辨證論治規(guī)律和治療特點指通過醫(yī)生臨床經(jīng)驗尋找臨床實際的類方，挖掘其核心方藥、對應(yīng)人群特點和療效變化等情況，形成醫(yī)生辨證論治失眠的證治效關(guān)系。明確證治效關(guān)系的基礎(chǔ)上，比較醫(yī)生個體與醫(yī)生之間證治效的相關(guān)性，比較醫(yī)生個體臨床方案與數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的異同，比較醫(yī)生之間辨證論治方案證治效的異同。
　　醫(yī)生個體與醫(yī)生之間證治效的相關(guān)性分析包括定量和

6、定性兩類，定量的相關(guān)性分析指計算癥狀相似度Jaccard值分別與藥物、證型、治法相似度Jaccard均值的皮爾遜相關(guān)系數(shù)（P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)差異）。定性相關(guān)性分析指癥狀相似度Jaccard值分別與藥物、證型、治法overlap比值的關(guān)系（正相關(guān)、負相關(guān)），overlap比值指癥狀相似度區(qū)間上（Jaccard值＞0的配對數(shù)）/區(qū)間所有配對數(shù)的比值。
　　數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的表達基于證治效模型，因此醫(yī)生個體臨床方案與數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果在證治效模

7、型中比較。醫(yī)生之間的表達基于辨證論治清單的框架，因此醫(yī)生之間辨證論治方案證治效在清單框架中比較。
　　2.6 方案實施與質(zhì)控
　　方案實施流程包括方案設(shè)計、建立結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、測試優(yōu)化結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、臨床采集數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)預(yù)處理、制定分析計劃、分析挖掘、解釋經(jīng)驗
　　成果及指導(dǎo)臨床實踐。
　　數(shù)據(jù)收集與管理包括方案設(shè)計、建立結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、測試優(yōu)化結(jié)構(gòu)化電子病歷模板、臨床采集數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)預(yù)處理、制定分析計劃

8、、分析挖掘、解釋經(jīng)驗成果及指導(dǎo)臨床實踐。
　　質(zhì)量控制包括制定標準化操作流程文件及確保執(zhí)行以上文件的具體措施。2.7通過中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會獲得倫理批件，并在ClinicalTrials.gov注冊方案(GZR81230086)。
　　結(jié)果：
　　3.1 隊列概述
　　建立4名醫(yī)生的隊列，歷時1年，地域分布福建、湖北、河南和山東。隊列篩選病例962例，納入600例（1417診次），納入分

9、析359例（777診次）。基線上，患者睡眠評估顯示:隊列2患者的睡眠總時間(TST)最少，隊列1患者的夜間覺醒時間(WTDS)和早醒(EMAIS)問題較重，隊列4患者的睡眠效率(SE)較重。4個隊列中，PSQI顯示患者睡眠質(zhì)量差，ISI和CGI-S判斷大部分患者為中輕度失眠，失眠癥狀從高到低排序依次為入睡困難、睡眠維持障礙、擔(dān)心睡眠程度、醒后疲勞，精神因素是失眠主要誘因。
　　3.2 證治效相關(guān)指標描述
　　共納入31個證型

10、，醫(yī)生A有11個，醫(yī)生B有18個，醫(yī)生C有4個證型，醫(yī)生D共有6個。共納入93個癥狀，醫(yī)生A有69個，醫(yī)生B有70個，醫(yī)生C有56個，醫(yī)生D有65個。共納入19個治法，醫(yī)生A有12個，醫(yī)生B有26個，醫(yī)生C有12個，醫(yī)生D有20個。共納入32個方劑，醫(yī)生A使用6個，醫(yī)生B使用8個，醫(yī)生C使用5個，醫(yī)生D使用13個。共納入191味中藥，醫(yī)生A使用71味，醫(yī)生B使用83味，醫(yī)生C使用71味，醫(yī)生D使用86味。結(jié)局指標有效率的范圍27.5％1

11、00％，其中EMAISE的病例有效率相對較低，HAMA的病例有效相對較高，其中，醫(yī)生C各結(jié)局指標有效率較高。在TST和PSQI兩個主要療效評價指標上，療效從高到低的排序是醫(yī)生C、醫(yī)生D、醫(yī)生B、醫(yī)生A。
　　3.3 醫(yī)生間的療效分析
　　篩選基線變量失眠類型分類、失眠病因分類、PSQI和TST等14個協(xié)變量進入logistic模型進行校正，TST和PSQI有效率在4名醫(yī)生在TST病例有效率上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義;根據(jù)校正P值0

12、.008相比，醫(yī)生C與其他醫(yī)生兩兩比較的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且療效較好;其他醫(yī)生比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　失眠分類對結(jié)局影響的假設(shè)在PSQI療效評價中被證實與組間比較存在交互作用，因此失眠分類亞組分析的結(jié)果顯示各隊列醫(yī)生善于治療睡眠時間好于睡眠質(zhì)量，醫(yī)生A和D的PSQI、TST有效率在不同亞組間的差異較小，醫(yī)生B的PSQI、TST和醫(yī)生C的TST有效率在入睡和維持障礙組療效好于混合組;但失眠病因分類對醫(yī)生的辨證論治療效沒有影響。<

13、br>　　3.4 影響療效因素分析
　　脫落病例與在研病例的差異多表現(xiàn)在患者人口學(xué)資料和失眠疾病相關(guān)的癥狀上，而證型相關(guān)的癥狀較少，而且TST和PSQI有效率判效比較的結(jié)果顯示失眠疾病因素和失眠誘因與療效成負相關(guān)。這說明疾病相關(guān)癥狀是影響辨證論治失眠療效主要因素。證型相關(guān)因素與療效的關(guān)系較復(fù)雜:消瘦、便溏、納少與醫(yī)生A、B的療效呈負相關(guān)，心脾兩虛證、打鼾、易怒與醫(yī)生C療效呈正相關(guān)，但心煩反之;脈滑、脈枯、易怒、口苦與生D療效呈正相

14、關(guān)，但脈清反之。
　　3.5 醫(yī)生證治效關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果
　　數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果以醫(yī)生A為例，在專家文本方的基礎(chǔ)上分析得到3個核心類方，通過挖掘類方得到核心方藥，對應(yīng)人群特點和療效變化特點;在“醫(yī)生個體化辨證論治診療方案”清單規(guī)范下比較醫(yī)生文本方案與數(shù)據(jù)挖掘的異同，將專家隱性知識顯性，最終形成醫(yī)生個體化辨證論治診療方案。結(jié)果證明隊列試驗的設(shè)計和實施、數(shù)據(jù)挖掘和分析等方法是科學(xué)且可行的。
　　3.6 醫(yī)生個體與多醫(yī)生間證治效

15、規(guī)律分析
　　醫(yī)生A個體辨證論治的證治效相關(guān)性強于醫(yī)生間證治效相關(guān)性，醫(yī)生個體證治效關(guān)系的緊密程度較高，醫(yī)生之間證治效關(guān)系存在差異，驗證研究假說:辨證論治是以醫(yī)生為核心，證治效緊密相關(guān)的個體化診療過程。
　　3.7 探索構(gòu)建辨證論治療效評價基本方法
　　通過對研究流程和關(guān)鍵問題進行梳理，通過對比評價“藥”的研究模式突顯了中醫(yī)評價“人”的特點，在此基礎(chǔ)上初步探索構(gòu)建辨證論治療效評價的基本方法。
　　結(jié)論：
　

16、　以醫(yī)生為核心的隊列研究方法可以評價辨證論治的效果，分析醫(yī)生辨證論治的規(guī)律和特點;體現(xiàn)以醫(yī)生為核心，證-治-效緊密相關(guān)、動態(tài)的、個體化與整體調(diào)節(jié)的辨證論治結(jié)局的評價是科學(xué)且可行。
　　本研究的創(chuàng)新點:理論創(chuàng)新在于提出以醫(yī)生為核心的辨證論治療效評價方法;方法學(xué)創(chuàng)新在于形成了以醫(yī)生為核心的隊列研究的設(shè)計與實施方案、結(jié)構(gòu)化電子病例采集系統(tǒng)、數(shù)據(jù)挖掘分析證治效結(jié)構(gòu)的方法和辨證論治臨床關(guān)鍵要素的建立。研究存在的不足是每個隊列有較多的脫落病例

17、，導(dǎo)致不能以全樣本進行分析;隊列研究時長較短，尚未展開患者治療后的隨訪研究，無法判斷辨證論治失眠的長期療效;受研究時間和樣本量限制，研究只納入情志異常型失眠和生理病理性失眠的患者，這可能是導(dǎo)致失眠病因分類沒能成為不同醫(yī)生治療特點的原因;研究結(jié)果解釋和表達的方法尚未突破傳統(tǒng)技術(shù)。
　　研究展望:研究結(jié)果可以嘗試以知識圖譜的形式進行展示;將每個隊列專家的方案清單研制成醫(yī)生個體化的臨床路徑;研究對醫(yī)生核心方的人群特點和療效變化進行確認，