載光敏劑納米粒的抗腫瘤活性研究.pdf

1、近年來(lái)，納米藥物載體因其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)如靶向給藥、緩控釋給藥、提高藥物穩(wěn)定性、增加藥物吸收、降低毒副作用等而受到廣泛關(guān)注。在腫瘤治療中，納米藥物載體能通過(guò)增強(qiáng)滯留與滲透效應(yīng)（Enhanced permeability and retention effect，EPR）被動(dòng)靶向或主動(dòng)靶向作用于腫瘤部位，有效提高療效并降低毒副作用。通過(guò)包載兩種或多種藥物，納米載體可以實(shí)現(xiàn)化療、熱療、光動(dòng)力治療等多手段聯(lián)合的腫瘤治療方式。因此，越來(lái)越多的研究者致

2、力于具有聯(lián)合抗腫瘤作用的納米藥物的研究，期望提高腫瘤治療的有效性和安全性。光動(dòng)力治療（Photodynamic therapy，PDT）是一種由光敏劑在光誘導(dǎo)下產(chǎn)生單線態(tài)氧而發(fā)揮治療作用的新興治療方式，由于其創(chuàng)傷小、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，正逐漸在臨床上發(fā)揮作用。光敏劑是光動(dòng)力治療的核心，它在運(yùn)用到抗腫瘤治療過(guò)程中所面臨的兩個(gè)主要問(wèn)題是缺乏良好的腫瘤靶向性以及治療深度較淺。氟硼二吡咯(Bodipy)類(lèi)光敏劑具有較高的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率，其最大吸收

3、波長(zhǎng)位于紅光區(qū)、具有光穩(wěn)定性良好、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。本文以Bodipy類(lèi)光敏劑作為模型藥物構(gòu)建納米載藥系統(tǒng)，旨在制備一種能夠被動(dòng)靶向于腫瘤部位的光治療用納米藥物，既可提高光敏劑在腫瘤部位的蓄積量，并且通過(guò)納米劑型調(diào)控使該制劑獲得了良好的光熱治療（Photothermal therapy，PTT），進(jìn)一步解決了腫瘤光動(dòng)力治療中由于乏氧問(wèn)題導(dǎo)致治療不徹底的問(wèn)題，這種新型載Bodipy光敏劑納米藥物可以實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力和光熱治療的協(xié)同作用，有效提高

4、腫瘤治療效果，在腫瘤臨床治療中具有良好的應(yīng)用前景。
　　本研究分為四個(gè)部分：第一章：闡述腫瘤現(xiàn)狀及其治療方式，如光動(dòng)力治療、光熱治療等，結(jié)合相關(guān)納米劑型闡述多手段聯(lián)合治療的研究進(jìn)展，進(jìn)而闡明本論文的立題依據(jù)及研究?jī)?nèi)容。第二章：以嵌段高分子PEG45-b-PCL66和PEG45-PCL60-PNIPAM33包裹Bodipy分別制備膠束和泡囊，并考察其理化表征及性質(zhì)。所制備的膠束和泡囊的粒徑均小于100nm，粒徑穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性、化學(xué)

5、穩(wěn)定性良好；包裹后的Bodipy由于分子聚集作用導(dǎo)致其最大吸收峰產(chǎn)生了明顯紅移，從665nm紅移到了760nm，在600-800nm均有近紅外吸收。在660nm波長(zhǎng)激光照射下膠束和泡囊主要以光動(dòng)力治療為主，光熱升溫效果較弱；在同等功率的785nm激光照射下，膠束和泡囊光熱升溫效應(yīng)有了明顯提升但光動(dòng)力效果略有下降。第三章：體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明膠束和泡囊組細(xì)胞攝取Bodipy的量是游離Bodipy組的2-3倍，并且是通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的能量依賴的

6、攝取途徑進(jìn)入胞內(nèi)。細(xì)胞毒性和死亡機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明了膠束和泡囊通過(guò)凋亡和壞死兩種機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞，亞細(xì)胞分布、說(shuō)明了Bodipy、膠束、泡囊在細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞器的定位情況、AO染色證明膠束和泡囊具有溶酶體破膜效應(yīng)，DHE染色證明膠束和泡囊在胞內(nèi)產(chǎn)生了單線態(tài)氧。第四章：體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明膠束和泡囊在體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)作用，組織分布表明膠束和泡囊組相比于Bodipy組在腫瘤部位蓄積的Bodipy量更多；組織ROS檢測(cè)顯示膠束和泡囊組小鼠腫瘤部位在660nm和