蓽茇酰胺類化合物的設(shè)計(jì)合成及神經(jīng)保護(hù)作用研究.pdf

1、正常水平的活性氧（ROS）對(duì)于維持機(jī)體的正常生理功能發(fā)揮著關(guān)鍵作用，然而ROS過(guò)多引發(fā)的氧化應(yīng)激會(huì)損傷細(xì)胞內(nèi)多種組分，進(jìn)而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。研究表明，神經(jīng)退行性疾病與氧化應(yīng)激有著密切的關(guān)系，而細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)能夠阻斷或延緩該類疾病的發(fā)生，因此具有提升細(xì)胞抗氧化防御能力的化合物有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物。蓽茇酰胺是一種備受關(guān)注的具有多種生物和藥理活性的天然產(chǎn)物。在本論文中，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列蓽茇酰胺類化合物，研究了它們的神經(jīng)

2、保護(hù)活性、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系。主要內(nèi)容有：
　　1.首先介紹了神經(jīng)退行性疾病與抗氧化防御系統(tǒng)的相關(guān)知識(shí)，之后介紹了Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)組成、抗氧化作用機(jī)制以及Nrf2激活劑的研究進(jìn)展。最后對(duì)蓽茇酰胺進(jìn)行了介紹，主要包括其來(lái)源、生物與藥理學(xué)活性、制備和化學(xué)修飾的研究進(jìn)展。
　　2.以蓽茇酰胺為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成了一系列化合物，并評(píng)估了這些化合物對(duì)過(guò)氧化氫和6-羥基多巴胺損傷的神經(jīng)樣細(xì)胞的保護(hù)作用。首先，我

3、們測(cè)試了這些化合物的細(xì)胞毒活性及其對(duì)氧化損傷細(xì)胞的保護(hù)能力，并對(duì)這些化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)化合物4和5具有較低的細(xì)胞毒性和較強(qiáng)的細(xì)胞保護(hù)能力。接下來(lái)，我們對(duì)化合物4和5的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)它們均能夠通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的水平實(shí)現(xiàn)對(duì)氧化損傷的PC12細(xì)胞有效保護(hù)。轉(zhuǎn)錄因子Nrf2是細(xì)胞內(nèi)氧化還原系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)器，采用基因技術(shù)將其沉默后，化合物4和5的細(xì)胞保護(hù)功能均大大下降，說(shuō)明化合物4和5是通過(guò)激活Nrf