Il-1β參與NERD食管動(dòng)力的臨床研究及參與PTSD狀態(tài)下內(nèi)臟高敏感的基礎(chǔ)研究.pdf

1、本文從以下幾部分進(jìn)行論述：
　　第一部分 IL-1β參與NERD食管動(dòng)力的臨床研究
　　目的:非糜爛性反流病(Non erosive reflux disease，NERD)是指存在反流相關(guān)的不適癥狀，但內(nèi)鏡下未見食管粘膜損害及Barrett食管的疾病，是臨床上最常見的胃食管反流病，約占GERD的50％-70％。近年來，隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的不斷改變，NERD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，總的來說，西歐和北美高于亞洲。目前N

2、ERD的發(fā)病機(jī)制紛繁復(fù)雜尚未完全明了，同時(shí)臨床上也缺乏十分有效的具有明顯針對(duì)性的治療藥物，經(jīng)驗(yàn)性的用藥只能暫緩患者癥狀不能徹底根除，NERD已嚴(yán)重影響人們的日常生活工作。盡管內(nèi)臟高敏感性-痛覺敏化被多數(shù)人認(rèn)為是的NERD內(nèi)臟疼痛性疾病發(fā)生的病理生理機(jī)制之一，也是此類患者癥狀產(chǎn)生的基礎(chǔ)及多樣化癥狀的原因之一。但對(duì)NERD患者食管內(nèi)臟感覺過敏的確切機(jī)制仍未完全明了，有學(xué)者提出NERD患者在食管黏膜出現(xiàn)微觀改變之前已有炎癥存在的現(xiàn)象，并提出細(xì)

3、胞因子及炎癥介質(zhì)可能介導(dǎo)食管上皮免疫炎癥及食管高敏狀態(tài)。近年來有研究表明，白介素1β(Interleukin-1β，IL-1β)及其基因多態(tài)性與NERD及其內(nèi)臟高敏性的發(fā)生密切相關(guān)。然而既往研究多將NERD作為一個(gè)整體來進(jìn)行研究，而未進(jìn)一步區(qū)分不同亞型的NERD患者發(fā)病機(jī)制之間的差異。本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)不同亞型的NERD患者IL-1β含量檢測(cè)、高分辨率食管測(cè)壓以及食管24h pH監(jiān)測(cè)等手段，旨在探討IL-1β、食管動(dòng)力等在NERD內(nèi)臟高敏發(fā)病

4、機(jī)制中的可能作用。
　　方法:
　　1.隨機(jī)選取2012年8月-2015年12月在第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化科就診的214例NERD的患者，采用Gerd Q癥狀量表、上消化道內(nèi)鏡檢查、高分辨率食管測(cè)壓等對(duì)非糜爛性反流病進(jìn)行診斷及癥狀分型，按照Gerd Q癥狀量表≥8分、內(nèi)鏡下無胃食管粘膜損害及文章中其他納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以及有無典型反酸燒心癥狀及其他NERD相關(guān)食管內(nèi)外癥狀分為典型癥狀NERD組與非典型NERD組以及正常對(duì)照組。<

5、br>　　2.在上消化道內(nèi)鏡直視下，鉗取胃竇部微量組織，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定不同亞型NERD患者IL-1β含量，探究IL-1β在不同亞型的NERD可能的發(fā)病機(jī)制。
　　3.采用高分辨率食管測(cè)壓對(duì)不同亞型的NERD患者食管動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行監(jiān)測(cè)，旨在探討食管動(dòng)力學(xué)特征在不同亞型的NERD患者的差異及其可能的發(fā)病機(jī)制。
　　4.采用食管24h pH監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)不同亞型的NERD患者酸反流情況分析，探討不同亞型NERD患者酸反流特征

6、。
　　結(jié)果:
　　1.IL-1β在典型癥狀與非典型癥狀的非糜爛性反流病患者表達(dá)的差異與非典型癥狀組(n=27)比較，典型癥狀組(n=43) IL-1β濃度明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(107.22±13.07) pg/ml vs.(75.26±7.20) pg/ml，P=0.039];與正常對(duì)照組(n=58)相比，典型癥狀組及非典型癥狀組IL-1β濃度均明顯升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(51.88±2.90) pg/ml

7、vs.(75.26±7.20) pg/ml vs.(107.22±13.07) pg/ml, PCT=0.004, PCA=0.000];與正常對(duì)照組(n=58)相比，NERD(n=70)患者IL-1β濃度顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(51.88±2.90) pg/ml vs.(87.59±6.94) pg/ml，P=0.002]。
　　2.典型與非典型癥狀非糜爛性反流病患者食管動(dòng)力學(xué)特征研究與非典型癥狀組(n=39)相比，典型癥

8、狀組(n=47)食管下段括約肌(Lower esophageal sphincter，LES)靜息壓明顯降低，[(20.68±1.64) mmHg vs.(15.79±1.21) mmHg，P=0.006];以及典型癥狀組LES殘余壓顯著降低，[(10.42±1.20) mmHg vs.(5.80±1.16) mmHg，P=0.005]。而典型癥狀組和非典型癥狀組在食管體部蠕動(dòng)功能、LES總長度、LES腹內(nèi)段長度及食管上段括約肌(Upp

9、er esophageal sphincter，UES)靜息壓及殘余壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。
　　3.典型與非典型癥狀非糜爛性反流病患者食管24h pH監(jiān)測(cè)非典型癥狀組(n=24)與典型癥狀組(n=25)在DeMeester評(píng)分、酸反流分析及反流性事件均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。
　　結(jié)論:
　　1.采用Gerd Q癥狀量表及上消化道內(nèi)鏡檢查對(duì)NERD患者進(jìn)行初步診斷，并根據(jù)患者臨床癥狀進(jìn)行分型;并

10、對(duì)典型癥狀及非典型癥狀的NERD患者及正常對(duì)照組進(jìn)行了IL-1β測(cè)定，不同亞型的NERD患者之間以及NERD患者總體同正常對(duì)照組之間的IL-1β表達(dá)存在顯著差異，說明了IL-1β參與了NERD的發(fā)病。
　　2.采用高分辨率食管測(cè)壓對(duì)不同亞型NERD患者食管動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行監(jiān)測(cè)，典型與非典型癥狀的NERD患者食管動(dòng)力特征差異主要在于LES靜息壓和殘余壓的降低，說明不同亞型的NERD患者臨床癥狀的不同原因之一在于二者LES壓力及功能的差

11、異，LES壓力及功能的差異可能是NERD的發(fā)病機(jī)制之一。
　　3.采用食管24h pH監(jiān)測(cè)技術(shù)對(duì)不同亞型的NERD患者酸反流情況進(jìn)行分析，二者在食管24h pH監(jiān)測(cè)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明二者在酸反流情況上相似，造成其不同臨床表現(xiàn)的原因可能在于二者食管對(duì)酸的敏感性不同，NERD患者存在內(nèi)臟高敏現(xiàn)象。
　　第二部分 IL-1β參與PTSD狀態(tài)下內(nèi)臟高敏性的基礎(chǔ)研究
　　目的:創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥(Post-traumatic

12、stress disorder，PTSD)指人在遭遇或?qū)怪卮髩毫螅湫睦頎顟B(tài)產(chǎn)生失調(diào)之后遺癥。PTSD癥狀通常在遭受創(chuàng)傷后數(shù)日甚至數(shù)月后出現(xiàn)，病程可長達(dá)數(shù)年，甚至終生。PTSD具有患病率高、病程長、療效差等特點(diǎn)，在臨床救治難度大。在PTSD狀態(tài)下內(nèi)臟高敏感化狀態(tài)下，PTSD后腸易激綜合征、PTSD后膀胱疼痛綜合征等的發(fā)生率也呈明顯上升趨勢(shì)。臨床上亦觀察到，應(yīng)激事件后的PTSD患者常相伴隨發(fā)生IBS及GERD并相互影響，是此類PTSD

13、狀態(tài)下內(nèi)臟高敏感性相關(guān)疾病臨床癥狀產(chǎn)生的基礎(chǔ)及其臨床癥狀多樣化的原因之一。既往有關(guān)PTSD狀態(tài)下內(nèi)臟高敏感研究主要聚焦于大腦，新近，有研究提示脊髓及外周內(nèi)臟水平在應(yīng)激相關(guān)的內(nèi)臟痛覺敏化的形成和維持中亦發(fā)揮了重要作用，且逐漸成該研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。然而，迄今為止，PTSD狀態(tài)下下內(nèi)臟高敏感的確切分子機(jī)制及防治措施尚不清楚。IL-1β是由激活的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌的一種有效的細(xì)胞激活劑及多功能細(xì)胞因子，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷、免疫應(yīng)答及內(nèi)臟高敏感-痛

14、覺敏化等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中均發(fā)揮重要作用。研究表明，脊髓背角激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可生成和釋放大量的IL-1β。因此，探討PTSD狀態(tài)下IL-1β在內(nèi)臟高敏感狀態(tài)中的發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要，旨在為PTSD狀態(tài)下下內(nèi)臟高敏感性相關(guān)疾病的臨床防治提供重要的理論依據(jù)及新的思路。
　　方法:選取清潔成年雌性SD大鼠32只，隨機(jī)分為3組即正常對(duì)照組(n=11)、PTSD內(nèi)臟高敏感模型組(n=11)、PTSD+頭孢曲松(CTX)組(n=10)。并采用連續(xù)

15、單一應(yīng)激(SPS)聯(lián)合束縛、足底電擊刺激等方法建立PTSD內(nèi)臟高敏感大鼠模型。建模后第7天，采用免疫熒光技術(shù)研究脊髓IL-1β的表達(dá)及CTX對(duì)其表達(dá)的影響。
　　結(jié)果:與正常對(duì)照組比較，PTSD模型組脊髓中IL-1β表達(dá)明顯增高[(19.55±1.60)vs.(39.07±1.81)，P＜0.001]，PTSD+CTX組IL-1β表達(dá)亦顯著降低[(19.55±1.60) vs.(9.26±0.48)，P＜0.001];與PTSD組