駐極體聯(lián)合化學促滲劑對五氟尿嘧啶體外經(jīng)瘢痕皮膚和正常皮膚的比較研究.pdf

1、瘢痕，是皮膚損傷愈合過程中，膠原合成代謝功能失去正常的約束控制，持續(xù)處于亢奮狀態(tài)，以致膠原纖維過度增生的結果。瘢痕的產(chǎn)生不僅影響美觀而且嚴重影響皮膚組織原有正常功能，嚴重者甚至可能致殘，給患者帶來嚴重的生理或心理傷害。目前而言，瘢痕的治療十分困難，尤其是尋找出一條低毒、高效、人體順應性好的瘢痕治療方式艱難而又意義重大。
　　近年來，經(jīng)過人們的不斷探索發(fā)現(xiàn)五氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)對抑制過量膠原的合成，治療

2、瘢痕有較好效果。5-FU的分子量為130.08Da，在堿性環(huán)境下溶解顯負極性。將5-FU制備成透皮給藥系統(tǒng)具有緩控給藥、易于吸收和生物安全等特點，同時患者不會因為一次性給藥濃度過高引起不適，也不會因為單次給藥吸收快，造成反復重復給藥的麻煩。此外，5-FU透皮給藥系統(tǒng)與駐極體聯(lián)合作用可進一步實現(xiàn)控緩釋精準給藥的目的。本文以5-FU為模型藥物，以不同極性和不同表面電位駐極體為促滲源，以氮酮、油酸乙酯和丙二醇等為化學促滲劑，以SD大鼠的瘢痕皮

3、膚、腹部和背部皮膚為對象，研究駐極體、化學促滲劑以及駐極體聯(lián)合化學促滲劑對5-FU溶液體外經(jīng)瘢痕皮膚和正常皮膚的促滲規(guī)律，為駐極體5-FU透皮給藥系統(tǒng)的研究奠定基礎，為臨床增生性瘢痕的治療奠定基礎。本文的主要研究內容和研究結果如下：
　?。ㄒ唬v極體促進5-FU體外經(jīng)皮轉運研究
　　本文以5-FU為模型藥物，利用柵控恒壓電暈充電系統(tǒng)制備了不同表面電位的正、負極性駐極體，并通過改良的Franz擴散池，考察了駐極體作用下5-FU

4、溶液中藥物體外經(jīng)瘢痕皮膚和正常皮膚（背部、腹部皮膚）的滲透規(guī)律和模型藥物在皮膚內的滯留規(guī)律。
　　結果顯示:1）駐極體作用下，5-FU經(jīng)瘢痕或正常大鼠皮膚的體外透皮規(guī)律基本相似。腹部皮膚的藥物透過量最大，瘢痕皮膚的藥物透過量最少。2）與未經(jīng)駐極體作用的5-FU溶液（對照組）相比，正極性駐極體對5-FU的經(jīng)皮滲透具有抑制作用;負極性駐極體對5-FU的經(jīng)皮滲透具有促進作用，且等效表面電位越高，藥物的累積滲透量越多。3）相同參數(shù)駐極體作

5、用下，瘢痕皮膚角質層和去角質層瘢痕皮膚中5-FU的滯留量大于對照組和正常皮膚。4）相較于負極性駐極體，正極性駐極體可使更多的藥物滯留于瘢痕皮膚角質層和去角質層瘢痕皮膚中，這有助于增生性瘢痕的治療。
　?。ǘ┗瘜W促滲劑促進5-FU體外經(jīng)皮轉運研究
　　本文分別選用1％氮酮、3％氮酮、5％氮酮、10％油酸乙酯和7.5％丙二醇為化學促滲劑，研究化學促滲劑對5-FU溶液中藥物經(jīng)大鼠正常皮膚（腹部、背部）和瘢痕皮膚的體外經(jīng)皮轉運規(guī)律

6、及其藥物在皮膚內的分布。
　　研究表明，1）在化學促滲劑作用下，5-FU經(jīng)各類皮膚的體外經(jīng)皮滲透規(guī)律基本相似，其中3％氮酮對5-FU的促滲效果最好。2）含不同化學促滲劑的5-FU溶液作用大鼠腹部、背部和瘢痕皮膚一定時間，各類皮膚角質層或去角質層皮膚中5-FU滯留量均大于不含化學促滲劑5-FU溶液的藥物在各類皮膚中的滯留量。其中3％氮酮作用下藥物在皮膚中的滯留量最大。此外，10％油酸乙酯也可有效增加藥物在皮膚中的滯留量。3）3％氮酮

7、和10％油酸乙酯是較理想的化學促滲劑。
　?。ㄈv極體聯(lián)合化學促滲劑促進5-FU體外經(jīng)皮轉運研究
　　將不同極性不同表面電位的駐極體分別作用于含3％氮酮和10％油酸乙酯的5-FU溶液，研究駐極體和化學促滲劑聯(lián)合作用對5-FU經(jīng)大鼠正常皮膚（背部和腹部）和瘢痕皮膚的體外轉運規(guī)律及其藥物在皮膚內的分布，尋找最佳的聯(lián)合作用方案。
　　結果顯示，1）表面電位小于5000V的駐極體與3％氮酮聯(lián)合作用，具有促進5-FU經(jīng)皮滲透的

8、作用。2）與3％氮酮和單用駐極體組相比（對照組），負極性駐極體聯(lián)合作用3％氮酮，藥物的累積滲透量顯著增加。3）+5000V駐極體與3％氮酮聯(lián)合作用后，大鼠皮膚角質層和去角質層皮膚，以及瘢痕皮膚中5-FU的滯留量較對照組均有明顯增加。其中去角質層瘢痕皮膚中藥物的含量大于角質層中含量，且遠大于經(jīng)皮滲透量，這為增生性瘢痕組織提供更多治療藥物的同時降低了藥物在體內的毒副作用。4）與駐極體與3％氮酮聯(lián)合作用組相比，駐極體與10％油酸乙酯聯(lián)合作用后

9、，5-FU的累積滲透量和皮膚滯留量均略小。
　　（四）駐極體5-FU貼劑藥物體外經(jīng)皮轉運研究
　　本文將5-FU制成壓敏膠藥物貼劑，選用5000V和-5000V駐極體制備了駐極體5-FU貼劑，考察駐極體5-FU貼劑釋藥規(guī)律以及體外經(jīng)皮轉運的特點，為進一步開展駐極體5-FU貼劑抑制增生性瘢痕生長的動物實驗研究提供基礎。
　　結果顯示，±5000V駐極體5-FU貼劑的5-FU體外累積釋放量、體外經(jīng)皮滲透量，以及角質層和去角