基于透皮肽的siRNA經(jīng)皮治療黑色素瘤的理論研究.pdf

1、黑色素瘤是一種惡性腫瘤，主要存在于皮膚。它的特點(diǎn)為死亡率高、發(fā)病廣、轉(zhuǎn)移快和預(yù)后差。近年來，利用小干擾核糖核酸(siRNA)誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡，從而治療黑色素瘤成為一種新興的手段。當(dāng)前，siRNA主要通過注射的方式進(jìn)入體內(nèi)，這種方式不但無法避免肝臟的首過效應(yīng)，可控性也比較差。透皮給藥是一種新穎的給藥方式，它可以克服傳統(tǒng)給藥方式的不足，但皮膚尤其角質(zhì)層的屏障作用使得大分子藥物難以透過皮膚。透皮蛋白（肽）TD、SPACE、TAT等的發(fā)現(xiàn)，

2、為大分子藥物的透皮提供了有效的載體。近來，已有研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)SPACE可調(diào)控siRNA經(jīng)皮治療黑色素瘤，但相關(guān)理論模型還未見報(bào)道。
　　本文建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型以描述SPACE-EGF調(diào)控siRNA透過皮膚抵達(dá)黑色素瘤、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長的過程。主要研究內(nèi)容如下:(1)建立了siRNA在SPACE-EGF調(diào)控下的輸運(yùn)模型，耦合了皮膚、腫瘤中宏觀的siRNA擴(kuò)散輸運(yùn)的過程以及微觀的siRNA被腫瘤細(xì)胞吸附、內(nèi)化以及消耗的過程

3、。
　　(2)建立了siRNA抑制下的黑色素瘤生長模型。該模型將黑色素瘤細(xì)胞視為不可壓縮流體，利用Darcy定律模擬腫瘤的生長邊界，并考慮腫瘤生長對皮膚形態(tài)的影響。
　　(3)基于文獻(xiàn)中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了模型的可靠性。通過擬合的腫瘤細(xì)胞增殖速率以及腫瘤細(xì)胞凋亡速率與藥物濃度的關(guān)系式，模擬了腫瘤生長曲線。模擬的腫瘤生長曲線與實(shí)驗(yàn)測量的結(jié)果吻合較好。
　　本文的研究結(jié)果表明:（Ⅰ)在皮膚層中，藥物濃度隨深度下降;在黑色素瘤

4、中，每一點(diǎn)處藥物濃度均隨時(shí)間增加，但增加速率不同，導(dǎo)致了藥物分布不均勻;(Ⅱ)siRNA對腫瘤的生長造成了明顯的抑制，由于藥物分布不均勻，這種抑制也不均勻;(Ⅲ)高劑量、高頻率的給藥將會造成更為明顯的腫瘤生長抑制:當(dāng)劑量或頻率足夠高時(shí)，一段時(shí)間后腫瘤大小將會下降;延遲給藥時(shí)間將延遲藥物對腫瘤的抑制作用;(Ⅳ)當(dāng)腫瘤先生長后萎縮時(shí)，皮膚會出現(xiàn)先隆起后逐漸恢復(fù)的現(xiàn)象。
　　本文建立的理論模型有助于全面理解SPACE調(diào)控siRNA經(jīng)皮治