乙酰膽堿受體基因及其它因素與戒煙成功關(guān)系的研究.pdf

1、研究背景:
　　雖然吸煙是一種可防可控的行為，世界各國也做了大量工作去控制煙草的流行，但是煙草在全球的流行趨勢并不容樂觀。2011年全球范圍內(nèi)15歲以上群體中，吸煙比例男性為36％、女性為8％。全球的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，吸煙每年給人類社會造成了大約35000億人民幣的經(jīng)濟(jì)損失;每年因吸煙導(dǎo)致疾病所引起的死亡人數(shù)約有600萬。在中國，2011年15歲以上人群中的吸煙比例男性為47％、女性為2％。在中國，有3億個(gè)體正處于吸煙的狀態(tài)中，處在二

2、手煙危害中的非吸煙個(gè)體有7.4億之多。然而在中國2年以上的成功戒煙率僅為11.7％。煙草煙霧中的化學(xué)物超過4000種，很多種化學(xué)物是有毒有害的，其中有69種化學(xué)物是被確定的致癌物。吸煙幾乎可以危害到人的全部器官，導(dǎo)致一系列癌癥的發(fā)病率升高，是支氣管哮喘、腦卒中、動脈粥樣硬化等非傳染性慢性病的誘因。吸煙已成為全球前八位死亡原因中六種疾病的主要致病因子。戒煙是文獻(xiàn)中可見到經(jīng)證明過的降低、杜絕煙草損害的唯一方法。因此，探索戒煙成功的影響因素，

3、為針對性制定戒煙干預(yù)措施提供理論支持，成了公共衛(wèi)生工作者需要解決的一個(gè)問題。
　　持續(xù)吸煙的主要原因是吸煙者產(chǎn)生了尼古丁依賴。尼古丁依賴是由煙草煙霧中的尼古丁造成的。煙草煙霧中的尼古丁被吸入人體經(jīng)呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)腦部后，首先與煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs)結(jié)合，然后刺激中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺神經(jīng)元合成多巴胺，最后導(dǎo)致伏隔核區(qū)的多巴胺釋放增多，使人產(chǎn)生“愉悅

4、感”，完成物質(zhì)獎(jiǎng)賞過程。這是尼古丁依賴的生物學(xué)機(jī)制。尼古丁發(fā)揮作用的第一步是尼古丁與nAChRs的結(jié)合。煙堿型乙酰膽堿受體基因(nicotinic acetylcholinereceptor gene，CHRN)起著調(diào)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體的作用。基因敲除模型研究表明，敲除了CHRN的小鼠對尼古丁的某些反應(yīng)發(fā)生了改變。戒煙與尼古丁依賴是相對立的:戒煙成功、放棄吸煙的關(guān)鍵一步就是要克服尼古丁依賴。因此我們推測CHRN可能對尼古丁依賴、戒煙成

5、功有影響。人群研究表明，CHRN的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphisms，SNP)突變可以降低戒煙成功的可能性、使安慰劑組戒煙率降低、使個(gè)體的主動戒煙次數(shù)出現(xiàn)差異。雖然現(xiàn)有的研究揭示了CHRN與戒煙成功的某些關(guān)系，但這些研究尚存在著不足之處:第一，用單個(gè)SNP去研究基因變異與戒煙成功的關(guān)系有可能不能檢測到基因變異對戒煙成功的全部影響;第二，當(dāng)前的文獻(xiàn)中，存在結(jié)果不一致或者結(jié)果相反的情況。第三，現(xiàn)有研

6、究缺乏用整體基因信息從基因?qū)用嫔先パ芯緾HRN與戒煙成功關(guān)系的案例。
　　研究表明，個(gè)體因素（如年齡、職業(yè)、教育、每天吸煙量、吸煙開始年齡、吸煙年數(shù)、戒煙動機(jī)等）與戒煙成功相關(guān)。尼古丁依賴不僅僅意味著軀體依賴也意味著心理依賴。諸多心理因素中，自我效能代表了人在一定的情景中解決問題的自信。Bandura的理論表明，具有較高自我效能的個(gè)體戒煙成功的機(jī)率相對較大。研究也顯示，曾經(jīng)吸煙者的拒煙自我效能(smoking abstinence

7、 self-efficacy，SASE)得分比現(xiàn)在吸煙者的SASE得分高。自我效能與尼古丁依賴之間存在著負(fù)向相關(guān)關(guān)聯(lián)。據(jù)此推斷SASE可能在成功戒煙中起著積極的作用。
　　現(xiàn)有的戒煙成功影響因素的探討大多數(shù)都是基于“單因素（基因）或多因素（基因）效應(yīng)獨(dú)立”的統(tǒng)計(jì)假設(shè)，數(shù)據(jù)分析采用的是基于變量間效應(yīng)獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)方法。這種研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析適用于單因素或效應(yīng)獨(dú)立的多因素情況。就尼古丁依賴、成功戒煙這類多因子疾病而言，通常是由多個(gè)因素（基

8、因）組成了一個(gè)復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)?；谛?yīng)獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)方法，缺乏針對由多個(gè)因素（基因）所構(gòu)成的交互網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)推斷，因而難以從系統(tǒng)層面闡述戒煙成功的機(jī)理。
　　現(xiàn)有研究中，多將個(gè)體因素、心理因素作為協(xié)變量納入對遺傳因素和戒煙關(guān)系的研究中。雖然這些研究揭示了遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素都對戒煙成功有影響，但未能揭示這三類因素對戒煙成功貢獻(xiàn)的相對大小。
　　根據(jù)目前研究的現(xiàn)狀和不足，本研究擬進(jìn)行社區(qū)為基礎(chǔ)的病例對照研究，以成功戒煙者

9、為病例組、以不成功戒煙者為對照組，采用綜合基因變異整體信息的基因分?jǐn)?shù)從基因?qū)用嫒パ芯緾HRN變異與戒煙成功之間的關(guān)系，并辨析遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素在戒煙成功中的作用。
　　研究目的:
　　1.用綜合了基因變異整體信息的基因分?jǐn)?shù)研究遺傳因素與戒煙成功的關(guān)系;
　　2.探索遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素在戒煙成功中的相互作用;
　　3.比較遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素對戒煙成功貢獻(xiàn)的相對大小。
　　研究方法

10、:
　　1.采用社區(qū)為基礎(chǔ)的病例對照研究，病例組由成功戒煙者組成、對照組由不成功戒煙者組成。調(diào)查對象來自于山東省3個(gè)縣的17個(gè)村莊。采用調(diào)查問卷調(diào)查吸煙者的個(gè)體因素、心理因素資料。從調(diào)查對象的血液樣品中提取DNA，并進(jìn)行基因分型，獲取吸煙者的遺傳因素資料。
　　2.采用T檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)比較個(gè)體因素、心理因素在成功戒煙人群和不成功戒煙人群之間的分布差別。用單因素Logistic回歸分析、多因素Logistic回歸分析

11、探索單個(gè)SNP位點(diǎn)、基因分?jǐn)?shù)與戒煙成功的關(guān)系。用卡方檢驗(yàn)探索單體型與戒煙成功的關(guān)系。
　　3.用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素對戒煙成功產(chǎn)生作用的交互網(wǎng)絡(luò)，分析遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素對戒煙成功產(chǎn)生作用過程中的相互作用。
　　4.采用Logistic回歸預(yù)測為基礎(chǔ)的優(yōu)勢分析比較遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素對戒煙成功的相對作用大小。
　　研究結(jié)果:
　　1.年齡、戒煙時(shí)年齡、吸煙年數(shù)在成功戒煙人

12、群和不成功戒煙人群之間的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P＜0.05）:成功戒煙人群的平均年齡高于不成功戒煙人群的平均年齡，成功戒煙人群戒煙時(shí)的平均年齡低于不成功戒煙人群戒煙時(shí)的平均年齡，成功戒煙人群的平均吸煙年數(shù)少于不成功戒煙人群平均吸煙年數(shù)。吸煙開始年齡、每天吸煙量、工作、教育水平、戒煙原因在成功戒煙人群與不成功戒煙人群之間的分布無差別(P＞0.05)。積極情境的拒煙自我效能(smoking abstinence self-efficacy i

13、n positive/social situation，SASEP)、消極情境的拒煙自我效能(smoking abstinence self-efficacy in negative/affectivesituation，SASEN)、習(xí)慣情境的拒煙自我效能(smoking abstinence self-efficacy inhabit/addictive situation，SASEH)、拒煙自我效能總得分(smoking abst

14、inence self-efficacytotal score，SASET)都呈現(xiàn)出成功戒煙人群的平均分?jǐn)?shù)高于不成功戒煙人群平均分?jǐn)?shù)的趨勢;SASEN、SASET在成功戒煙人群與不成功戒煙人群之間的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，位點(diǎn)rs578776(CHRNA3)、rs660652(CHRNA3)、rs588765(CHRNAS)與戒煙成功存在顯著性關(guān)系(P＜0.05)。位點(diǎn)rs578776的C

15、等位基因（OR值為0.77）、位點(diǎn)rs660652的A等位基因（OR值為0.70）、位點(diǎn)rs588765的T等位基因（OR值為0.73）是戒煙成功的危險(xiǎn)因素。單體型分析結(jié)果顯示，CHRNA3、CHRNB4分別有一個(gè)單體型與戒煙成功相關(guān)(P＜0.05)。CHRNA3中的單體型ACC在成功戒煙人群中出現(xiàn)的頻率低于它在不成功戒煙人群中出現(xiàn)的頻率;而CHRNB4中的單體型GGG在成功戒煙人群中出現(xiàn)的頻率高于它在不成功戒煙人群中出現(xiàn)的頻率。多因素

16、Logistic回歸分析顯示基因分?jǐn)?shù)CHRNA3與戒煙成功存在顯著性關(guān)系（P＜0.05）?；蚍?jǐn)?shù)CHRNA3為戒煙成功的危險(xiǎn)因素（OR值為0.48）。
　　2.本研究構(gòu)建的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的受試者工作特征曲線下面積為0.91，能夠較好的預(yù)測結(jié)局變量。遺傳因素、個(gè)體因素、心理因素在影響戒煙成功的過程中形成了5條主要的影響通路:①年齡→戒煙原因→戒煙成功，②年齡→戒煙時(shí)年齡→吸煙年數(shù)→戒煙成功，③吸煙開始年齡→吸煙年數(shù)→戒煙成功，④每天吸

17、煙量→SASET→戒煙成功⑤CHRNA3→ CHRNA5→ CHRNB4→戒煙成功。年齡可以通過戒煙原因、戒煙時(shí)年齡、吸煙年數(shù)等變量間接影響戒煙成功。吸煙年數(shù)是影響戒煙成功的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。每天吸煙量可以通過影響SASET間接影響戒煙成功。CHRNA3對CHRNA5、CHRNB4在戒煙成功這一結(jié)局變量上有影響。
　　3.優(yōu)勢分析顯示，個(gè)體因素是戒煙成功的首要影響因素（標(biāo)準(zhǔn)化權(quán)重52.22％，重要性排序?yàn)?），其后依次為遺傳因素（標(biāo)準(zhǔn)

18、化權(quán)重28.85％，重要性排序?yàn)?）、心理因素（標(biāo)準(zhǔn)化權(quán)重18.93％，重要性排序?yàn)?）。
　　主要結(jié)論:
　　1.個(gè)體因素是戒煙成功的影響因素，年齡、戒煙時(shí)年齡、吸煙年數(shù)在成功戒煙人群和不成功戒煙人群中的分布不同。心理因素是戒煙成功的影響因素，SASE水平越高的個(gè)體成功戒煙的機(jī)率就越大。遺傳因素是戒煙成功的影響因素，CHRNA3是戒煙成功的危險(xiǎn)因素，CHRNA3基因分?jǐn)?shù)越高越難戒煙。
　　2.個(gè)體因素之間、個(gè)體因素與

19、心理因素之間、遺傳因素之間在對戒煙成功的影響過程中存在依賴關(guān)系。在戒煙干預(yù)中，通過干預(yù)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，來提高預(yù)定目標(biāo)人群的戒煙率。
　　3.個(gè)體因素是戒煙成功的首要影響因素，個(gè)體因素對戒煙成功的作用要大于遺傳因素的作用。戒煙干預(yù)中，應(yīng)加強(qiáng)對個(gè)體因素的關(guān)注，糾正吸煙者將戒煙不成功歸結(jié)為遺傳因素的錯(cuò)誤觀念。
　　創(chuàng)新點(diǎn):
　　1.本研究借助基因分?jǐn)?shù)用整體基因信息反映基因效應(yīng)，從基因?qū)用嫔辖沂玖薈HRNA3是戒煙成功的影響因素，避