凱林內(nèi)酯類香豆素衍生物的合成及其血小板聚集抑制活性研究.pdf

1、目的：
　　凱林內(nèi)酯（khellactone）香豆素在結(jié)構(gòu)上屬于7,8-吡喃型香豆素，主要存在于傘形科植物中?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，此類化合物具有顯著的擴張冠狀動脈、改善心臟功能、降低血壓、抗菌，抗HIV及鈣離子拮抗等生物活性。為探索和豐富凱林內(nèi)酯類香豆素的藥理學(xué)用途及構(gòu)效關(guān)系。
　　方法：
　　以間苯二酚為起始原料經(jīng)過pechmann反應(yīng)、水解、乙醚化得到4-乙氧基-7-羥基香豆素(A3)。A3與化合物3-氯-3-甲基

2、-1-丁炔發(fā)生親核取代反應(yīng)，而后經(jīng)克萊森高溫重排得到4-乙氧基邪蒿內(nèi)酯(A5)，A5通過sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)生成4-乙氧基雙羥基邪蒿素(A6)，最后A6與不同的有機酸成酯獲得4-乙氧基凱林內(nèi)酯類香豆素衍生物；以7-羥基-4-甲基香豆素為原料，經(jīng)過親核取代、克萊森重排反應(yīng)生成4-甲基邪蒿素(B2)，B2與Lawesson試劑經(jīng)硫化作用得到4-甲基硫代邪蒿素(B3)，然后B3通過sharpless不對稱羥基化得到4-甲基硫代

3、雙羥基邪蒿素(B4)，最后B4與不同有機酸酯化得到4-甲基凱林硫代內(nèi)酯衍生物。并通過微量反應(yīng)板酶標(biāo)儀比濁法測定化合物的體外血小板聚集抑制活性。
　　結(jié)果：
　　合成了16個4-乙氧基凱林內(nèi)酯類香豆素衍生物和8個4-甲基凱林硫代內(nèi)酯衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR及MS確證?；钚詼y試結(jié)果表明，化合物4-乙氧基-3'(S),4'(S)-二-(3,5-二硝基苯甲酰氧基)-3',4'-(-)-凱林內(nèi)酯(A7i)、4-乙氧

4、基-3'(S),4'(S)-二鄰氟苯甲酰氧基-3',4'-(-)-凱林內(nèi)酯(A7o)、4-甲基-3'(S),4'(S)-二鄰氯苯甲酰氧基-3',4'-(-)-凱林硫代內(nèi)酯(B5q)和4-甲基-3'(S),4'(S)-二-(2,4-二氯苯甲酰氧基)-3',4'-(-)-凱林硫代內(nèi)酯(B5n)等對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制活性強于陽性對照藥奧扎格雷鈉，具有血小板聚集抑制活性。
　　結(jié)論：
　　合成的4-乙氧基凱林內(nèi)酯衍生物和4-