脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟糖代謝改善2型糖尿病高血糖的機(jī)制研究.pdf

1、隨著發(fā)病率的不斷增高，2型糖尿病已經(jīng)成為危害人類(lèi)健康的一大疾病，目前臨床上治療2型糖尿病的藥物并沒(méi)有針對(duì)糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)作為一種具有自我復(fù)制和多向分化潛能的多能干細(xì)胞，已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于多種疾病的治療，其中也包括糖尿病。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，MSCs輸注可以相對(duì)持久和穩(wěn)定地改善糖尿病高血糖，其主要機(jī)制是通過(guò)糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即改善機(jī)體的胰島素抵抗和增強(qiáng)β細(xì)胞的再

2、生能力。在前期的研究中，我們觀察到MSCs輸注7天后2型糖尿病大鼠血糖明顯下降，并且再次輸注可以發(fā)揮持久和穩(wěn)定的降糖效應(yīng)，同時(shí)也驚訝地發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞輸注后的24小時(shí)內(nèi)大鼠的血糖就出現(xiàn)了短暫而迅速的下降。系統(tǒng)胰島素抵抗的改善和胰島功能的恢復(fù)需要相對(duì)長(zhǎng)期的一個(gè)過(guò)程，并不足以解釋MSCs這種迅速的、短期的降糖效應(yīng)，也就是說(shuō)MSCs還有可能通過(guò)其他的分子機(jī)制發(fā)揮其降糖效應(yīng)。因此對(duì)于MSCs降糖效應(yīng)機(jī)制的進(jìn)一步挖掘是非常有必要的，并可為其應(yīng)用于臨床提

3、供更多的理論依據(jù)。本研究中，我們從正常大鼠的腹股溝脂肪組織中提取了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞(Adipose-derived mesenchymal stem cells，ASCs)，運(yùn)用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合腹腔單次小劑量注射STZ建立2型糖尿病大鼠模型，隨后經(jīng)尾靜脈輸注了ASCs，著重觀察細(xì)胞輸注后24小時(shí)之內(nèi)大鼠血糖的改變和胰島素抵抗改善的情況。經(jīng)動(dòng)態(tài)觀察我們發(fā)現(xiàn)，ASCs輸注后第3個(gè)小時(shí)大鼠血糖開(kāi)始明顯下降，一直持續(xù)到24小時(shí)，同時(shí)大鼠肝臟組織中P

4、I3K、pAKT的表達(dá)是被上調(diào)的，也就是說(shuō)肝臟的胰島素抵抗被改善，而從IPGTT和IPITT中我們并沒(méi)有觀察到系統(tǒng)性胰島素抵抗的改善。進(jìn)一步的機(jī)制研究我們發(fā)現(xiàn)：在細(xì)胞輸注后的24小時(shí)之內(nèi)，大鼠肝臟組織中糖原合成增加，糖酵解相關(guān)酶GK，PFK，PK的表達(dá)在不同時(shí)間點(diǎn)被不同程度上調(diào)，而糖異生相關(guān)酶PGC-1α,PEPCK和G6Pase的表達(dá)被下調(diào)。綜合以上結(jié)果，說(shuō)明ASCs這種迅速的降糖效應(yīng)可能是通過(guò)調(diào)節(jié)了肝臟的糖代謝。在體外實(shí)驗(yàn)中我們利用

5、PA刺激HepG2細(xì)胞建立了糖代謝異常模型，并將ASCs與之共培養(yǎng)，進(jìn)一步證實(shí)ASCs可以在短時(shí)間通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟糖代謝過(guò)程中一些關(guān)鍵因子的表達(dá)來(lái)降低葡萄糖生成。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)ASCs是通過(guò)促進(jìn)肝臟組織中AMPK的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)肝臟糖代謝，從而迅速改善2型糖尿病高血糖的。通過(guò)本研究，我們發(fā)現(xiàn)ASCs輸注可以通過(guò)激活肝臟組織中的AMPK來(lái)促進(jìn)肝臟糖原合成和糖酵解，以及抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，最終降低2型糖尿病大鼠高血糖，為間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型