熱帶爪蟾Dmrt5下游靶基因的全基因組水平分析及其在嗅覺(jué)神經(jīng)形成中的功能研究.pdf_第1頁(yè)
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1、DMRT/Dmrt(Doublesex and Mab3 Related Transcription factor)是一類(lèi)與果蠅性別發(fā)育調(diào)控因子Doublesex以及線蟲(chóng)性別發(fā)育調(diào)控因子Mab3相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,它們的共同特征就是具有一個(gè)富含半胱氨酸、類(lèi)似鋅指的、能和特異DNA序列結(jié)合的結(jié)構(gòu)基序-DM保守盒。Dmrt基因家族是一類(lèi)非常重要的與發(fā)育相關(guān)的基因,目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)成員可能與性別分化和決定相關(guān),也有些成員則可能在胚胎發(fā)育過(guò)程中參與

2、了其它器官的發(fā)育。研究表明Dmrt4在爪蟾嗅覺(jué)神經(jīng)形成中起著關(guān)鍵的作用[1],在研究中我們同時(shí)克隆了Dmrt4的兩個(gè)同源基因Dmrt3和Dmrt5。通過(guò)對(duì)Dmrt3、Dmrt4、Dmrt5時(shí)空表達(dá)模式的分析發(fā)現(xiàn),它們?cè)谇澳X、嗅覺(jué)原基中都有表達(dá)。因此我們認(rèn)為其功能可能存在冗余或者某種調(diào)控關(guān)系,據(jù)此我們對(duì)Dmrt3、4、5進(jìn)行了基因芯片的篩選分析并通過(guò)體外和體內(nèi)的過(guò)表達(dá)和基因敲落實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,主要研究結(jié)果如下:
   基因芯片數(shù)據(jù)表明被

3、Dmrt5上調(diào)超過(guò)10倍的基因有233個(gè)被Dmrt5下調(diào)超過(guò)10倍的基因有99個(gè),同樣被Dmrt4上調(diào)超過(guò)10倍的基因有337個(gè)被Dmrt4下調(diào)的基因有361個(gè),對(duì)Dmrt3的表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn),被上調(diào)的基因有201個(gè)被下調(diào)基因的有289個(gè)。從這個(gè)數(shù)據(jù)可以看出盡管Dmrt4、Dmrt5表達(dá)模式進(jìn)化和某些功能上具有極大的相似性但它們對(duì)所調(diào)控下游基因還是有比較大的差異。通過(guò)比較它們之間的差異發(fā)現(xiàn)Dmrt4、Dmrt5共同上調(diào)的下游基因有917個(gè)

4、,共同下調(diào)的下游基因有510個(gè),Dmrt3、Dmrt5共同上調(diào)的下游基因有117個(gè),共同下調(diào)的下游基因有105個(gè),Dmrt3、Dmrt4發(fā)現(xiàn)它們共同上調(diào)的下游基因有124個(gè),共同下調(diào)的下游基因有228個(gè),這表明Dmrt3、4、5可能共同參與了某些下游基因的調(diào)控,但同時(shí)它們對(duì)下游基因的調(diào)控亦有區(qū)別。
   細(xì)化Dmrt5基因芯片我們發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)表明過(guò)表達(dá)Dmrt5可以誘導(dǎo)Dmrt4、Neurogenin2、Ebf2、Ncam的表達(dá),而

5、這些因子都是爪蟾嗅覺(jué)神經(jīng)形成過(guò)程中重要的分子標(biāo)記。通過(guò)體內(nèi)和體外試驗(yàn)我們證明Dmrt5在熱帶爪蟾嗅覺(jué)神經(jīng)形成過(guò)程中起著重要作用,并且是通過(guò)Dmrt4來(lái)實(shí)現(xiàn)這種調(diào)控機(jī)制。
   此外,Dmrt5除參與爪蟾嗅覺(jué)神經(jīng)形成外,基因芯片數(shù)據(jù)分析還顯示許多非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中的組分也發(fā)生了變化包括多種非經(jīng)典的Wnt配體,根據(jù)之前有文獻(xiàn)報(bào)道,過(guò)表達(dá)或是抑制非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路都會(huì)影響胚胎的原腸運(yùn)動(dòng),而我們?cè)谶^(guò)表達(dá)Dmrt5后發(fā)現(xiàn)胚胎的原腸

6、運(yùn)動(dòng)受到影響,因此我們認(rèn)為過(guò)表達(dá)Dmrt5可能激活了非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)多個(gè)中腦多巴胺神經(jīng)元前體形成有關(guān)的基因如En2、Msxl、Gli3等發(fā)生了變化,這也進(jìn)一步在兩棲動(dòng)物中驗(yàn)證了Dmrt5對(duì)于中腦多巴胺神經(jīng)元形成具有重要的調(diào)控作用。
   本研究第一次發(fā)現(xiàn)在熱帶爪蟾中Dmrt5調(diào)控爪蟾嗅覺(jué)神經(jīng)形成,并對(duì)其調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了研究,同時(shí)我們通過(guò)基因芯片的分析發(fā)現(xiàn)Dmrt5在胚胎發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著多種功能,這為以后深入研究

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