基因多態(tài)性與生活行為方式對血脂異常人群冠狀動脈粥樣硬化的精準(zhǔn)健康管理研究.pdf

1、目的:
　　冠狀動脈粥樣硬化為復(fù)雜疾病，其發(fā)病受到遺傳、行為、社會、環(huán)境等諸多因素的共同影響。血脂異常人群為罹患動脈粥樣硬化病變的高危人群。本研究在中國南方漢族血脂異常人群中開展，通過篩選高危人群冠狀動脈粥樣硬化易感基因，探討遺傳因素、行為因素以及遺傳-行為之間的交互作用對冠狀動脈粥樣硬化的影響，對篩選的SNP位點進行遺傳風(fēng)險評分（Genetic Risk Score, GRS），探討遺傳風(fēng)險累加對疾病易感性的作用,以期為冠脈疾病

2、易感人群早期篩查和高危人群精準(zhǔn)健康管理提供指導(dǎo)依據(jù)。
　　方法:
　　采用1比3匹配巢式病例對照研究設(shè)計，以2013年寧波市某區(qū)參加體檢的社區(qū)人群為基礎(chǔ)，排除嚴(yán)重肝腎疾病和惡性腫瘤患者，收集2349例社區(qū)人群構(gòu)建觀察隊列，其中確診的血脂異?；颊邽?359例。2016年，回訪獲取所有對象的冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病情況，以2013年即被診斷為血脂異常且在隊列觀察期內(nèi)發(fā)病的冠狀動脈粥樣硬化個體共計166例構(gòu)建病例組，在血脂異常人群中按

3、照年齡、性別匹配選取498例未發(fā)病者作為對照。所有對象的人口學(xué)基本信息和血液樣本通過體檢獲??；吸煙、飲酒、體力活動、飲食等生活行為信息通過問卷調(diào)查方式獲取。采用連接酶檢測法測取103個SNP位點的基因型，經(jīng)初步分析后，對rs2479409（PCSK9）、rs17321515（TRIB1）、rs2954029（TRIB1）、rs4743763（ABCA1）、rs671（ALDH2）、rs12934922（BCMO1）、rs3764261(

4、CETP)和rs16996148（CILP2）共計8個與疾病可能有關(guān)的候選SNP位點展開深入探索。
　　采用Epidata3.1軟件進行數(shù)據(jù)錄入，運用SPSS23.0，Plink1.07，GPlink2.0和GMDR0.9等統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。通過描述性分析，卡方檢驗和獨立樣本t檢驗進行各個因素在病例組和對照組之間的差異比較；調(diào)整混雜因素，運用logistic回歸進行基因-疾病和行為-疾病之間的關(guān)聯(lián)分析；運用廣義多因子降維（Ge

5、neral Multifactor Dimensionality Reduction，GMDR）和叉生分析法探討基因-基因、基因-行為以及行為-行為交互對疾病的作用；采用等權(quán)重GRS估算個體遺傳風(fēng)險得分，評價遺傳風(fēng)險累加對疾病易感性的影響。所有結(jié)果以P<0.05作為統(tǒng)計學(xué)意義判別標(biāo)準(zhǔn)。
　　結(jié)果:
　　1.基因與冠狀動脈粥樣硬化：在調(diào)整了血壓和體質(zhì)指數(shù)因素后，logistic回歸結(jié)果顯示，PCSK9基因位點rs2479409

6、-A是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素（OR=1.368,95%CI:1.038~1.803;P=0.026）,攜帶AA或AG基因型的個體發(fā)病風(fēng)險較GG基因型增加52.9%（OR=1.529,95%CI:1.055~2.216;P=0.025）；近TRIB1位點 rs17321515-G為風(fēng)險等位基因（OR=1.378,95%CI:1.064~1.785;P=0.015），GG基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險較AA或AG基因型有所增加（OR=1.556,

7、95%CI:1.068~2.268; P=0.021）；近TRIB1位點rs2954029-T為風(fēng)險等位基因（OR=1.387,95%CI:1.072~1.795, P=0.013），TT基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險比AT或 AA基因型高（OR=1.572,95%CI:1.080~2.288; P=0.018）；ABCA1位點rs4743763-T為風(fēng)險等位基因（OR=1.461,95%CI:1.025~2.083;P=0.036），TT基因型

8、攜帶者發(fā)病風(fēng)險比 AT/AA基因型高（OR=1.504,95%CI:1.009~2.241;P=0.045）；ALDH2位點rs671-A是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素（OR=1.492,95%CI:1.127~1.975;P=0.005），AA/AG基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險比GG基因型高（OR=1.514,95%CI:1.057~2.167; P=0.024），AA基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險比AG/GG基因型高（OR=2.143,95%CI:1.

9、144~4.018; P=0.017）；BCMO1位點rs12934922-A為風(fēng)險等位基因（OR=1.592,95%CI:1.046~2.421;P=0.030），AA基因型攜帶者發(fā)病風(fēng)險較AT/TT基因型高68.3%（OR=1.683,95%CI:1.061~2.670;P=0.027）。
　　2.行為與冠狀動脈粥樣硬化：logistic回歸結(jié)果表明，在調(diào)整了血壓，體質(zhì)指數(shù)和教育程度因素后，血脂異常人群中，經(jīng)常攝入油炸食品（O

10、R=1.637,95%CI:1.127~2.378;P=0.010）和甜食（OR=1.733,95%CI:1.158~2.595;P=0.008）會使冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險增高；保持中高等強度的體力活動會使冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險降低（OR=0.511,95%CI:0.309~0.846;P=0.009）。
　　3.基因-行為交互與冠狀動脈粥樣硬化：BCMO1基因位點rs12934922與體力活動、油炸食品攝入和甜食攝入之間存在

11、交互作用。AA基因型與久坐（聯(lián)合OR=8.822,95%CI:1.169~66.551;P=0.035）、油炸食品攝入（聯(lián)合OR=2.946,95%CI:1.169~66.551;P=0.007）和甜食攝入（聯(lián)合OR=3.954,95%CI:1.525~10.251;P=0.005）聯(lián)合作用可增加冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險；ALDH2基因位點 rs671與體力活動、油炸食品攝入和甜食攝入之間存在交互作用。AA/AG基因型與久坐（聯(lián)合OR=

12、2.237,95%CI:1.137~4.400;P=0.02）、油炸食品攝入（聯(lián)合OR=2.026,95%CI:1.206~3.405;P=0.008）和甜食攝入（聯(lián)合OR=2.888,95%CI:1.557~5.356;P=0.001）聯(lián)合作用可增加冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險。
　　4. GRS與冠狀動脈粥樣硬化：血脂異常人群中，rs2479409（PCSK9）、rs17321515（TRIB1）、rs2954029（TRIB1）

13、、rs4743763（ABCA1）、rs671（ALDH2）、rs12934922（BCMO1）6個關(guān)聯(lián)位點共解釋了30.08%的冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險。運用三分類GRS（0~5,6~9,10~12）和連續(xù)性GRS兩種方法對遺傳風(fēng)險累加效應(yīng)進行評價。三分類GRS結(jié)果表明，以評分為0~5分的對象為參照，評分為6~9分的對象（OR=2.933,95%CI:1.756~4.898;P<0.001）和評分為10~12分的對象（OR=4.74,

14、95%CI:2.253~9.974;P<0.001）冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險均有所增高；連續(xù)性GRS評分發(fā)現(xiàn)，評分每增加1分，冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險升高27.9%（OR=1.279,95%CI:1.154~1.418, P<0.001）。GRS評分與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病危險度呈現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系，個體發(fā)病風(fēng)險隨GRS評分的升高而增加。
　　結(jié)論:
　　1.血脂異常人群中，體力活動情況、油炸食品攝入和甜食攝入與冠狀動脈粥樣硬化

15、發(fā)病相關(guān)；rs2479409（PCSK9）、rs17321515（TRIB1）、rs2954029（TRIB1）、rs4743763（ABCA1）、rs671（ALDH2）和rs12934922（BCMO1）6個SNP位點與冠狀動脈粥樣硬化發(fā)病相關(guān)；位點rs12934922（BCMO1）和rs671（ALDH2）與體力活動、油炸食品攝入以及甜食攝入之間存在交互作用協(xié)同影響疾病發(fā)生。
　　2.遺傳風(fēng)險累加與發(fā)病危險度呈正相關(guān)，個體攜