翁建平mody識(shí)別與診療

1、MODY識(shí)別及其診療,翁建平內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 中山大學(xué)糖尿病研究所廣東省糖尿病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣東省糖尿病防治研究 中心,2014年9月12日 新疆,,,1型糖尿病,,2型糖尿病,,超過90% 屬于2型糖尿病,糖尿病的分型,,特殊類型糖尿病,,妊娠糖尿病,,單基因糖尿病特點(diǎn),由單一基因缺陷所引起，是病因最明確的糖尿病病種繁多、涉及的組織器官多發(fā)病率低致殘和致死率高臨床診療困難、復(fù)雜，確診率低,豐富了

2、胰島β細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗的機(jī)制上的認(rèn)識(shí)延展了胰島β細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗發(fā)生的上游機(jī)制的認(rèn)識(shí)促進(jìn)分型的發(fā)展,班廷科學(xué)成就獎(jiǎng),73rd Scientific Sessions (2013),Dr. Graeme Bell,Insulin is not a cure for diabetes, it is a treatment. Genetics, also, is not a cure for diabetes, but

3、can lead to better treatment.,單基因糖尿病研究的意義,單基因糖尿病,?細(xì)胞功能遺傳缺陷青少年發(fā)病的成年型糖尿病（MODY）新生兒糖尿病線粒體糖尿病胰島素作用遺傳缺陷（嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征）其他特殊類型糖尿?。▽?duì)于臨床上無法確診為1型糖尿病或2型糖尿病，臨床醫(yī)生考慮為特殊類型糖尿病的）,青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕aturity-onset Diabetes of the Young, MODY）

4、,歷史1928年 有明顯遺傳傾向年輕起病 的家族性糖尿病1974年 提出常染色體顯性遺傳為特征的糖尿病1975年 開始引用MODY術(shù)語(yǔ)1991年 染色體20q21存在MODY致病基因1992年 MODY2突變基因位于染色體7p1996年 確定MODY3致病基因HNF1A

5、 確定MODY1致病基因HNF4A,發(fā)病年齡早、以常染色體顯性遺傳為共同特點(diǎn)一組以胰島素分泌缺陷為特征的慢性高血糖綜合征分子病因明確，糖尿病分類屬于特殊類型糖尿病,,,目前公認(rèn)的6個(gè)MODY的責(zé)任基因,MODY分型,Froguel P, et al. N Engl J Med. 1993;328:687-702. Yamagata K, et al. Nature. 1996;38

6、4:458-460. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:455-458. Stoffers DA, et al. Nat. Genet. 1997;17:138-139. Horikawa Y, et al. Nat. Genet. 1997;17:384-385. Malecki MT, et al. Nat. Genet. 1999

7、;23:323-328.,與胰島/胰腺發(fā)育和功能維持相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子,,,胰島素分泌的代謝信號(hào)分子,共同病理生理特點(diǎn)：胰島β細(xì)胞胰島素分泌功能缺陷,,,MODY的臨床特點(diǎn),常染色體顯性遺傳發(fā)病早非胰島素依賴其他：?細(xì)胞功能障礙、非肥胖體型,具備前三項(xiàng)即可明確MODY的臨床診斷,常染色體顯性遺傳模式,主要的孟德爾遺傳方式之一致病基因位于常染色體上，且由單個(gè)等位基因突變即可起病,a 代表致病等位基因A代表正常等位基因,AA 正常純合

8、體Aa 雜合體aa 致病純合體,等位基因,基因型,表型,正常個(gè)體患者患者,典型常染色體遺傳系譜特點(diǎn),患者雙親中通常有一個(gè)是患者，且大多為雜合體患者同胞中約有1/2的個(gè)體患病，且男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等患者的每個(gè)子女都有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且系譜中可以看到疾病的連續(xù)遺傳顯現(xiàn)雙親無病時(shí)，子女一般不患病,致病基因：肝細(xì)胞核因子4α（HNF-4 α ）染色體位置：20q12外顯子：13個(gè)基因表達(dá)：肝臟、胰腺,MODY1,HNF-4

9、 α靶基因和生理作用,調(diào)節(jié)脂代謝和能量代謝相關(guān)基因：ApoA、ApoB、ApoC載脂蛋白系列[1]調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝分解相關(guān)基因：PK、GLUT2等[2]調(diào)節(jié)胰島素分泌相關(guān)基因：KCNJ11[3]參與胚胎發(fā)育[4]對(duì)IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有調(diào)控作用[5],Gene Dev,2000,14:464-474PNAS,1997,94:13209-13214JCI,2005,115:1006-1015Gene

10、Dev,21994,8:2466-2477Diabetes 1997,46: 1652-1657,HNF-4 α基因突變種類,Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.Diabetes. 1999, 48:1459-1465,DNA結(jié)合障礙：基因突變引起HNF-4α不能與靶基因結(jié)合轉(zhuǎn)錄活性降低,突變的分子機(jī)制：,MODY1臨床表型和治療,起病年齡：大多數(shù)患者在青春期或成人初期被診斷為糖尿病β細(xì)胞功能：隨著年齡的增長(zhǎng)

11、進(jìn)行性惡化（降低1~4%/年）胰腺外表現(xiàn)：低甘油三酯、低載脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并發(fā)癥：常見，發(fā)生頻率與1型或2型糖尿病相似治療：對(duì)磺脲類有一定敏感性，最終30-40%患者需使用胰島素治療,Joslin 糖尿病學(xué)（第十四版）,2007,480-483,致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK ）染色體位置：7p15.3外顯子：12個(gè)基因表達(dá)：肝臟、胰腺,MODY2,GCK生理作用,葡萄糖代謝第一個(gè)限速酶胰島β細(xì)胞內(nèi)葡萄糖

12、濃度感受器促進(jìn)肝糖生成,Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440.,Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370.,GCK基因突變種類,Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526.,MODY2的病理生理機(jī)制,酶動(dòng)力學(xué)失活[1] 與葡萄糖親和力降低與ATP親和力降低催化活性明顯下降葡萄糖拐點(diǎn)水平升高

13、蛋白表達(dá)下降[2]蛋白熱穩(wěn)定性下降[2,3],1. Davis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722.3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63.,2024/4/3,20,MODY2臨床表型與治療,起?。悍浅ｋ[匿臨床特點(diǎn)空腹血糖值升高是M

14、ODY2的固有特征無胰島素抵抗表現(xiàn) 糖尿病并發(fā)癥：很少發(fā)生 GCK突變與妊娠：治療：很少需要藥物治療，僅在妊娠期間需胰島素治療,Joslin 糖尿病學(xué)（第十四版）,2007,480-483,致病基因：肝細(xì)胞核因子1α（HNF-1 α ）染色體位置：12q24.2外顯子：10個(gè)基因表達(dá)：肝、腎、胰腺、胰島,MODY3,HNF-1 α基因靶基因和生理作用,肝臟：調(diào)節(jié)脂蛋白生物合成[1]胰島β細(xì)胞：調(diào)控胰島素基因表達(dá)、調(diào)

15、節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝相關(guān)基因（GLUT2、PK）、調(diào)節(jié)線粒體代謝相關(guān)基因[2]腎臟：葡萄糖重吸收（SGLT-2）[3]胚胎發(fā)育[4],1. Mol Cell Biol. 1992, 12(3):1134-48.2. Engl J Med, 2001, 345:971-9803. EMBO Rep,2000,1: 359-3654. EMBO J, 1993,12:4229-4242,HNF-1 α基因突變種類,,Endocr J

16、. 2003 ;50(5):491-9.,蛋白穩(wěn)定性下降[1]DNA識(shí)別和結(jié)合缺陷[2]轉(zhuǎn)錄活性降低[3]影響HNF-1α自身二聚體和異二聚體形成[2]丟失HNF-4α結(jié)合位點(diǎn)[4],MODY3的病理生理機(jī)制,Diabetes , 2004,53: 500-504Diabetes , 1997,46: 1504-1508Hum Mutat, 2000,15:173-180Diabetes,1997,46:1648-1651

17、,MODY3臨床表型和治療,起病年齡：平均23歲胰島素分泌與β細(xì)胞功能：與其他亞型相比胰島素分泌受損較重[1]β細(xì)胞功能隨著年齡的增長(zhǎng)進(jìn)行性減損腎性糖尿：由于腎糖重吸收障礙，糖尿是一個(gè)早期診斷指標(biāo)[2]糖尿病并發(fā)癥：微血管并發(fā)癥，特別是視網(wǎng)膜病變治療：對(duì)磺脲類藥物具有超敏感性[3-4]低劑量的磺脲類降糖藥是最適合的一線藥物[5],Diabetes,1998,47:1459-1463Diabet Med,1998,15:

18、816-820Diabetologia,1998,41:607-608Diabetes Care,1999,22:867-868Joslin 糖尿病學(xué)（第十四版）,2007,484,MODY3與1型糖尿病的鑒別,鑒別要點(diǎn)常染色體顯性遺傳家族史缺乏典型的1型糖尿病人白細(xì)胞抗原標(biāo)志使用的胰島素劑量相對(duì)較低（通常<0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰島素也不會(huì)發(fā)生酮癥酸中毒,日本5.5%臨床診斷為T1DM但實(shí)際上是M

19、ODY3，丹麥為10%,致病基因：胰島素啟動(dòng)子基因（IPF-1）染色體位置：13q12.1外顯子：2個(gè)基因表達(dá)：胚胎期：胰腺、腦、十二指腸 成年期：胰島β細(xì)胞和δ細(xì)胞,MODY4,IPF-1 基因靶基因和生理作用,促進(jìn)胰腺發(fā)育和胰島β細(xì)胞成熟[1]調(diào)控葡萄糖刺激的INS基因轉(zhuǎn)錄[2,3]促進(jìn)GLUT2[4]、GCK[5]等基因轉(zhuǎn)錄,EMBO J, 1993,12：4251-4259

20、PNAS， 1993,90:3865-3869PNAS，1996,93:15057-15062Mol Endocrinol, 1996,10:1327-1334Diabetes , 1996,45:1478-1488,MODY4 IPF-1基因突變種類,P63fsdelC,E224K,P33T,Exon,1,2,Transactivation domain(1-38),Homeodomain (146-206),轉(zhuǎn)錄激活能力降低

21、突變蛋白 顯性負(fù)效應(yīng)核著位信號(hào)缺失，IPF-1無法入核蛋白降解增加，轉(zhuǎn)錄激能力下降,突變分子機(jī)制：,Metabolism, 2005,54:983-988JCI, 1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406,MODY4的臨床表型和治療,起病年齡：13~67歲，平均35歲胰島素分泌[1]：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明顯降低（P63fsdelC突變）胰腺外表現(xiàn)[2] （P33T突變）：低

22、出生體重流產(chǎn)及新生兒夭折治療：大多數(shù)采用飲食調(diào)節(jié)和口服降糖藥治療，少數(shù)患者需使用胰島素,1. Clocquet AR et al. Diabetes,2000,49:1856-18642. Gragnoli C et al. Metabolism. 2005, 54:983-988,致病基因：肝細(xì)胞核因子1β（HNF-1β）染色體位置：17q12.3外顯子：9個(gè)基因表達(dá)：肝臟、腎臟,MODY5,HNF-1 β基因靶基因和生理

23、作用,與HNF家族類固醇核受體家族組成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)參與胚胎發(fā)育、組織器官分化（腎、肝膽系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)參與葡萄糖調(diào)節(jié)靶基因： HNF-4α、HNF-1α、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊腎肝病基因）等,HNF-1β基因突變種類,Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.,影響HNF-1β正常二聚體形成DNA結(jié)合缺陷顯性負(fù)效應(yīng),突變的分子機(jī)制：,糖尿病表現(xiàn) 起病年齡一般<25歲?細(xì)胞功能進(jìn)行性

24、受損胰島素抵抗 [1 ]:部分突變攜帶者可能存在胰島素抵抗血脂異常 [1] :高甘油三酯、低HDL-C 并發(fā)癥：MODY5患者可發(fā)生增殖性視網(wǎng)膜病變[2]腎臟表現(xiàn)[3]: 所有MODY5患者都伴有非糖尿病腎病, 以腎囊腫最為常見其他器官發(fā)育異常的表現(xiàn) [4-8]治療多數(shù)患者需要胰島素治療，僅個(gè)別患者口服降糖藥和飲食控制有效,MODY5的臨床表型和治療,1. Diabetes Care, 2004,27:1102-1107

25、2. Joslin 糖尿病學(xué)（第十四版）3. Diabetologia, 2001,44:387-3884. J Pediatr, 2007,150:313-314,5. Hum Mol Genet,2004,13:3139-31496. Daibetes Care,2007,30:1613-16147. Ann Intern Med,2004,140:510-5178. Nat Genet,1997,17:384-385,致

26、病基因：神經(jīng)源性分化因子（NeuroD1）染色體位置：2q32外顯子：2個(gè)基因表達(dá)：肝、腎、胰腺、胰島生理作用：參與腦和胰島發(fā)育過程。胰島素基因是其靶基因突變的分子機(jī)制：對(duì)ins基因的轉(zhuǎn)錄活性下降（S159P突變、P206fsinsC）[1,2]臨床表型特征尚不明確,MODY6,Nat Genet, 1999,23:323-328Gene Dev, 1997,11:2323-2334,MODY不同亞型間的比較,Kahn C

27、R et. Al. Joslin 糖尿病學(xué)（第14版）478-479。嚴(yán)晉華等。中國(guó)早發(fā)2型糖尿病家系MODY1-5基因測(cè)定。中山大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,30(4):437-441。Ng MC et.al. Familial early-onset type 2 diabetes in Chinese patients: obesity and genetics have more significant roles than suto

28、immunity. Diabetes Care, 20014,24(4): 663-671.,MODY與2型糖尿病的臨床表現(xiàn)的差別,N Eng J Med, 2001,345:971-980,病例,主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高6年余現(xiàn)病史六年前體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖7.0 mmol/l，控制飲食后血糖正常五年前妊娠期間時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l）75g OGTT顯示負(fù)荷后2h血糖（2hPG：12.6 mmol/l）診斷為

29、妊娠糖尿病，使用胰島素治療后血糖控制良好40周足月妊娠（嬰兒：體重2.8kg、身長(zhǎng)48.5 cm）,葛某，女，30歲，已婚,產(chǎn)后OGTT（產(chǎn)后10周）: FPG 7.1 mmol/l; 2hPG：9.5 mmol/l現(xiàn)單行飲食治療，空腹血糖在6～7 mmol/l之間,糖化血紅蛋白6.5%-8.4%家族史母親患糖尿病10余年，平時(shí)飲食控制，空腹血糖6.1~7.0 mmol/l之間,餐后7-8mmol/l之間, 未發(fā)現(xiàn)糖尿病慢性

30、并發(fā)癥哥哥患糖尿病4年，行飲食治療，空腹血糖6.1~7.5mmol/l之間, 餐后不詳3年前先后測(cè)得患者女兒(3歲）和侄女（哥哥的女兒，8歲）空腹血漿血糖大于6.0 mmol/l,體檢及其它檢查,BP 126/70 mmHg、Wt 52 kg、Ht 165 cm、BMI 19.10 kg/m2 一般檢查：發(fā)育正常，體型較瘦，其余體檢無異常實(shí)驗(yàn)室檢查肝腎功能、血脂全套、血尿酸水平正?？崭寡逡葝u素：6.24 μIU/ml（正常

31、值：4.0--25 μIU/ml）ICA、GAD、IA-2抗體陰性超聲：肝膽脾胰雙腎未見異常合并癥篩查：眼底照相、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、尿微量白蛋白排泄率均正常,:女性； :男性； 黑色陰影:糖尿??；灰色陰影:空腹高血糖,,,常染色體顯性遺傳模式,家系圖,常染色體顯性遺傳：家族發(fā)病，累及3代早發(fā)?。?名受累家族成員年齡在25歲以下非胰島素依賴：先證者及其母親病程超過5年，均

32、不需要胰島素治療,MODY臨床診斷,臨床診斷（1）,不需藥物治療：所有患者均通過控制飲食治療（除先證者妊娠時(shí)使用過短期胰島素治療外）輕度高血糖癥出現(xiàn)時(shí)間早（IV-3： 3歲發(fā)現(xiàn)空腹高血糖）空腹血糖波動(dòng)范圍小（6-8mmol/l）空腹血糖隨時(shí)間輕度惡化（II3飲食控制超10年，空腹血糖6.1~7.0 mmol/l）無糖尿病慢性并發(fā)癥：先證者母親病史超10年，無微血管和大血管并發(fā)癥,MODY2臨床診斷,臨床診斷（2）,MODY 分

33、型？,基因診斷,,(MODY2),,,,,,339Glu,339Lys,,,,,339Glu,339Lys,,,,,,339Glu,339Lys,,,,,339Glu,339Lys,,臨床診斷,基因診斷,基因突變的功能學(xué)研究,治療和遺傳咨詢,突變型,野生型,酶動(dòng)力學(xué)↓酶熱穩(wěn)定性↓葡萄糖拐點(diǎn)水平升高,,,(GK E339K突變),Human Genetics, 2010,治療和遺傳咨詢,治療：飲食、運(yùn)動(dòng)預(yù)后：良好GCK突變與妊娠

34、：GCK妊娠糖尿病進(jìn)行治療和胎兒生長(zhǎng)有關(guān)，是否需將MODY2母體血糖降到正常水平，取決于胎兒的基因型,,,,,基因型胎兒,,母親基因型,突變,正常,正常突變,巨大兒正常體重兒,正常體重兒低體重兒,Nat Genet 1998;19:268-270.Diabetologia 2000;43:1060-1063.Diabetologia 2007;50:620-624.,,,不需嚴(yán)格控制血糖,需嚴(yán)格控制血糖,MODY家系分

35、子遺傳學(xué)篩查策略,,,MODY臨床診斷,MODY1-6致病基因突變篩查,未檢出突變,對(duì)家族和臨床病史重新評(píng)估,候選基因篩查策略,MODYx,連鎖分析,檢出突變,未檢出突變,檢出突變,MODY分型,對(duì)家族成員作遺傳分析,突變基因攜帶者,治療或隨訪,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,確定新致病基因,,,,,,,,MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6MODYX,報(bào)道地,0%0

36、%1.3%0.7%0.7%1.1%96.2%,0%4%5%………91.0%,3.5%…8%0%1.8%0%86%,0%63%21%0%0%…16%,5%12.5%65%………17.5%,…46.6%53.4%………0%,MODYX：突變基因尚不明確的MODY歐美人群：約占MODY的15-20%亞洲人群：占80%以上,上海[1-6],香港[7],日本[8],法國(guó)[9

37、],英國(guó)[10],加拿大[11],1.中國(guó)早發(fā)2型糖尿病家系MODY1-5基因測(cè)定2.上海醫(yī)學(xué)，2004,27:462-4653. Mol Cell Biochem, 2007,303:115-1204.Acta Diabetol, 2004,41:137-1455.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2004,21:329-334,6.中國(guó)早發(fā)2型糖尿病家系MODY1-5基因測(cè)定7.Diabetes Care,2001,24:663-671

38、8. Diabetes ,1997,46:1652-16579. Diabetologia, 1998,41:1017-102310.Diabetes, 2001,50(S1):S94-S10011.Clin Invest Med,2004,27:135-141,MODY中國(guó)研究現(xiàn)狀和面臨問題,研究較少主要致病基因不明確各亞型構(gòu)成比不明確患病和診斷治療情況無全國(guó)性的相關(guān)數(shù)據(jù),單基因糖尿病全國(guó)登記項(xiàng)目,網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù),網(wǎng)絡(luò)

39、平臺(tái)地址：http://ts.iwrs.cn/,為單基因糖尿?。ò∕ODY）提供全國(guó)性數(shù)據(jù)資料，包括其構(gòu)成比各型的患病率、致病基因情況實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化診療與遺傳咨詢建立臨床標(biāo)本資源庫(kù)開展相關(guān)科學(xué)研究,預(yù)期目標(biāo),項(xiàng)目手冊(cè)、知情同意書,項(xiàng)目進(jìn)展,共30中心共提供提供35個(gè)病例,20個(gè)審核，正在進(jìn)行家系成員的收集,聯(lián)系方式,項(xiàng)目執(zhí)行組：monogenicdiabetes@163.com梁華：letitia.yw@163.com