第十六章 新藥研究概論

1、第十六章新藥研究概論新藥研究是一個涉及多種學(xué)科和領(lǐng)域的系統(tǒng)工程，構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)是創(chuàng)制新藥的起始點(diǎn)。這里新藥是指新的化學(xué)實(shí)體（newchemicalentitiesNCE）。藥物分子設(shè)計（moleculardrugdesign）是新藥研究的主要途徑和手段。藥物分子設(shè)計可分為兩個階段，即先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生（leaddiscovery）和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）。這兩部分是有機(jī)地交互聯(lián)系在一起的，屬于藥物化學(xué)研究范疇。

2、先導(dǎo)化合物（leadcompound）又稱原型物，簡稱先導(dǎo)物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種特定生物活性并且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。先導(dǎo)物雖具有確定的藥理作用，但因其存在的某些缺陷，如藥效不夠高，選擇性作用不夠強(qiáng)，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理，生物利用度不好，化學(xué)穩(wěn)定性差，或毒性較大等，并非都能直接藥用，但可作為結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的模型，從而最終獲得預(yù)期藥理作用的藥物。一、先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法（一）從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物從天然的植物

3、、微生物、動物和內(nèi)源性活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物占有重要位置，常能發(fā)現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)類型。臨床上使用的多種藥物，例如抗生素類、維生素類、生物堿類、甾體激素類等藥物等都是從天然資源中提取、分離、鑒定出的活性成分。目前，從天然資源中更多是從植物中分離有效成分，仍是尋找新藥的重要途徑。例如我國發(fā)現(xiàn)的抗瘧新藥青蒿素(Artemisinin)。20世紀(jì)50年代，瘧疾的化學(xué)治療由于找到了氯喹(chloquine)等有效藥物，使瘧疾的傳染得到了有效控制，但是20

4、世紀(jì)60年代初，惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生了耐藥性，尋找新型的抗瘧藥成為世界性的問題。我國學(xué)者在20世紀(jì)70年代從中草藥黃花蒿（青蒿）中分離出青蒿素，與臨床上正在使用的抗瘧藥結(jié)構(gòu)類型不同，為倍半萜類化合物。青蒿素對耐氯喹的惡性瘧原蟲感染的鼠瘧有效。青蒿素是從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物，雖然可以作為新型抗瘧藥用于臨床，但是存在生物利用度低和復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，將青蒿素用硼氫化鈉還原，得到雙氫青蒿素(Dihydroarteamis

5、inin)比青蒿素療效高一倍，雙氫青蒿素的甲基化產(chǎn)物蒿甲醚(Artemether)鼠瘧篩選表明抗瘧活性強(qiáng)于青蒿素10~20倍。將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽稱為青蒿琥酯(Artesunate)可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中國藥典，并已在國外注冊，進(jìn)入國際市場。上述以青蒿素為例，簡要說明了先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化的過程。先導(dǎo)物一般可采用多種方法進(jìn)行優(yōu)化，常用的有剖裂物、類似物、引入雙鍵、合環(huán)

6、和開環(huán)、大基團(tuán)的引入、去除或置換、改變基團(tuán)的電性、生物電子等排、前體藥物設(shè)計、軟藥等。其中生物電子等排和前體藥物設(shè)計應(yīng)用較普遍。（一）生物電子等排1經(jīng)典的電子等排體：最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都可認(rèn)為是電子等排體。例如：降血糖藥氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一價電子等排體NH2CH3Cl間相互取代的結(jié)果。2生物電子等排體（非經(jīng)典的電子等排體）：分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可以認(rèn)為