細胞凋亡的途徑

1、細胞凋亡的途徑、相關(guān)基因以及凋亡分子機制的研究細胞凋亡的途徑、相關(guān)基因以及凋亡分子機制的研究進展進展學(xué)號：學(xué)號：20141715012014171501姓名：佘雯姓名：佘雯專業(yè)：學(xué)科教學(xué)（生物）專業(yè)：學(xué)科教學(xué)（生物）摘要：摘要：細胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。目前發(fā)現(xiàn)真核細胞主要經(jīng)死亡受體介導(dǎo)的外部凋亡途徑、內(nèi)部線粒體途徑、B粒酶介導(dǎo)的細胞凋亡途徑及近幾年開始關(guān)注的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑介導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。同時，與細

2、胞凋亡相關(guān)的基因有Caspase家族、Bcl2族、P53基因、Cmyc、NFJB等，細胞凋亡離不開caspases。關(guān)鍵詞：細胞凋亡關(guān)鍵詞：細胞凋亡基因基因caspasescaspases細胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，細胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等的作用，它并不是病理條件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一

3、種死亡過程。從嚴格的詞學(xué)意義上來說，細胞程序性死亡與細胞凋亡是有很大區(qū)別的。細胞程序性死亡的概念是1956年提出的，PCD是個功能性概念，描述在一個多細胞生物體中某些細胞死亡是個體發(fā)育中的一個預(yù)定的，并受到嚴格程序控制的正常組成部分。例如蝌蚪變成青蛙，其變態(tài)過程中尾部的消失伴隨大量細胞死亡，高等哺乳類動物指間蹼的消失、顎融合、視網(wǎng)膜發(fā)育以及免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育都必須有細胞死亡的參與。這些形形色色的在機體發(fā)育過程中出現(xiàn)的細胞死亡有一個共同特

4、征：即散在的、逐個地從正常組織中死亡和消失，機體無炎癥反應(yīng)，而且對整個機體的發(fā)育是有利和必須的。因此認為動物發(fā)育過程中存在的細胞程序性死亡是一個發(fā)育學(xué)概念，而細胞凋亡則是一個形態(tài)學(xué)的概念，描述一件有著一整套形態(tài)學(xué)特征的與壞死完全不同的細胞死亡形式。但是一般認為凋亡和程序性死亡兩個概念可以交互使用，具有同等意義。雖然凋亡與壞死的最終結(jié)果極為相似，但它們的過程與表現(xiàn)卻有很大差別。細胞壞死是細胞受到強烈理化或生物因素作用引起細胞無序變化的死亡

5、過程。表現(xiàn)為細胞脹大，胞膜破裂，細胞內(nèi)容物外溢，核變化較慢，DNA降解不充分，引起局部嚴重的炎癥反應(yīng)。而細胞凋亡是細胞對環(huán)境的生理性病理性刺激信號，環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應(yīng)答有序變化的死亡過程。其細胞及組織的變化與壞死有明顯的不同。一、細胞的凋亡的途徑細胞凋亡是機體內(nèi)細胞死亡的重要途徑，目前發(fā)現(xiàn)真核細胞主要經(jīng)死亡受體介導(dǎo)的外部凋亡途徑、內(nèi)部線粒體途徑、B粒酶介導(dǎo)的細胞凋亡途徑及近幾年開始關(guān)注的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑介導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。1

6、.1死亡受體介導(dǎo)的外部凋亡途徑死亡受體是指細胞表面的某些蛋白質(zhì)，它們能與攜帶凋亡信號的專一性配體結(jié)合，并迅速將凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞內(nèi)誘導(dǎo)細胞凋亡。死亡受體屬于腫瘤壞死因子受體基因超家族，其胞外區(qū)都有富含半胱氨酸的區(qū)域，胞質(zhì)區(qū)有一由同源氨基酸殘基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)，具有蛋白水解的功能，稱為“死亡結(jié)構(gòu)域”，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡發(fā)生的重要結(jié)構(gòu)。目前已知的死亡受體由五種，TNFR1、FAS、DR3、DR4和DR5。前三種受體相應(yīng)的配體線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(MP

7、T)。MPT的形成以線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔(MMP)為中心，MMP是由電壓依賴性陰離子通道(VDAC)、腺苷酸移位酶(AN7F)及親環(huán)素D復(fù)合物在線粒體內(nèi)膜、外膜交接處構(gòu)成的一種孔道復(fù)合物。1.3B粒酶信號途徑介導(dǎo)的細胞凋亡細胞毒性淋巴細胞，如細胞毒性T細胞，淋巴細胞因子激活的殺傷細胞LAK、自然殺傷細胞，可通過多種機制誘導(dǎo)靶細胞的凋亡。例如這些細胞表面表達的FasL可結(jié)合靶細胞表面的Fas，激活靶細胞的外部凋亡途徑。此外，細胞毒性淋巴細

8、胞還能向靶細胞傳遞一些毒性顆粒，其中包含TNF、B粒酶及另一種穿孔蛋白。TNF可介導(dǎo)細胞的外部凋亡途徑，而穿孔蛋白通過在靶細胞表面形成膜間通道，利于B粒酶向靶細胞內(nèi)部轉(zhuǎn)移。進入細胞內(nèi)部的B粒酶自身具備蛋白水解作用，可直接裂解并激活caspases，促進細胞凋亡，還能通過裂解BH3only蛋白間接激活細胞凋亡的線粒體途徑。且有研究顯示，B粒酶通過BH3only蛋白介導(dǎo)的細胞凋亡效應(yīng)強于其直接激活caspases效應(yīng)。1.4其他細胞凋亡途徑

9、除了上述三種途徑以外，近年來還發(fā)現(xiàn)當細胞內(nèi)環(huán)境改變，如缺氧、低血糖、氧化應(yīng)激及一些腫瘤細胞生長的微環(huán)境等可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上未折疊蛋白質(zhì)積累，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白肌醇酶1α、蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、轉(zhuǎn)錄激活因子6使細胞發(fā)生未折疊蛋白應(yīng)答(UPR)。UPR最初作用是增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白質(zhì)的折疊能力、降解積聚的未折疊蛋白，以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的蛋白質(zhì)負荷、維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，促進細胞存活。但當細胞處于長期持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜受體，主要是IRE1α、P

10、ERK，產(chǎn)生的信號傳導(dǎo)可通過調(diào)節(jié)Bcl2家族蛋白、調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子通道等方式促進細胞凋亡。例如持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，被激活的IRE1α通過IRE1αTRAF2CJun氨基末端激酶信號通路，使Bcl2、BclxL磷酸化來抑制其抗凋亡能力，并且通過使Bid和Bim磷酸化來促進其促調(diào)往能力，最終達到促進細胞凋亡的目的。而PERK激活后可通過受其調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子CHOP上調(diào)Bcl2家族的BH3only蛋白及促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣離子向胞質(zhì)的釋放，

11、以上效應(yīng)均可促進細胞凋亡的發(fā)生和進展。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下的細胞凋亡主要是通過對Bcl2家族分子的調(diào)控發(fā)生的，今兒促進MOMP進程引起細胞凋亡，因此可將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細胞凋亡看作是細胞線粒體凋亡途徑的補充。二、細胞凋亡的相關(guān)基因2.1Caspase家族對clekegabs線蟲的研究發(fā)現(xiàn)ced3、ced4、ced9這3種基因產(chǎn)物在細胞凋亡的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。1993年發(fā)現(xiàn)ced3與哺乳動物的白細胞介素1B轉(zhuǎn)化酶(ICE)有較高的列同源

12、性。Caspases是ICE樣蛋白酶。迄今已發(fā)現(xiàn)了14種Caspases形成了一個家族，與線蟲的ced一樣在凋亡的啟動與執(zhí)行過程中起關(guān)鍵作用。凋亡信號首先活化凋亡途徑上游的Caspases啟動分子，例如caspase2、caspase8、caspase9；爾后通過一系列的級聯(lián)反應(yīng)激活下游的Caspases效應(yīng)分子，例如caspase3、e6、caspase7；最終引起核酸斷裂導(dǎo)致細胞凋亡。Caspases作為凋亡的效應(yīng)因子自然會成為腫瘤