藥物化學-05藥物化學基礎與中樞興奮藥及利尿藥物分析

1、,,藥 物 化 學Medicinal Chemistry,目 錄,緒 論第1章 麻醉藥第2章 鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥及抗精神失常藥第3章 解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥第4章 鎮(zhèn)痛藥及鎮(zhèn)咳祛痰藥第5章 中樞興奮藥及利尿藥第6章 解痙藥及肌肉松弛藥第7章 腎上腺素能受體作用藥第8章 心血管系統(tǒng)藥物第9章 抗過敏藥及抗?jié)兯幍?0章 寄生蟲病防治藥 第11章

2、抗生素第12章 合成抗菌藥及抗病毒藥 第13章 抗腫瘤藥第14章 腎上腺皮質(zhì)激素及性激素第15章 維生素第16章 降血糖藥第17章 新藥設計與開發(fā),緒 論 ( Introduction ),一、藥物化學的定義和任務二、藥物化學與其它學科的關系三、藥物化學的發(fā)展概況四、我國藥物化學發(fā)展及現(xiàn)狀 五、藥物化學發(fā)展的新方向,藥物——用于預防、治療、診斷人的疾病的化學物質(zhì)有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能、保持身體健康,

3、藥物的來源,合成 48.9%植物 11.1%部分合成 9.5% 礦物 9.1% 動物 9.1%微生物 6.4%疫苗 4.3 %血清 2.0%,,無論天然藥物（植物藥、抗生素）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學本質(zhì)而言都是一些化學元素組成的化學品。,chemical,藥物

4、 & 化學,,,Definition of Medicinal Chemistry,Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discover

5、y, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity rela

6、tionships. ——IUPAC,藥物化學是建立在化學學科、生物學、醫(yī)學和藥學等學科基礎上，發(fā)現(xiàn)、設計、合成新的活性化合物，研究構效關系，解析藥物的作用機理，創(chuàng)制并研究藥物的一門學科。,1、藥物化學的基本定義,一、藥物化學的定義和任務,藥物化學研究的對象是化學藥物。化學藥物——目前臨床應用中使用最廣的藥物?；?/p>

7、學藥物是一類既具有藥物的功效，同時又有確切化學結構的物質(zhì)。根據(jù)來源，化學藥物可分為：無機藥物、合成藥物和天然藥物三大類。,2、藥物化學的研究對象,,藥物化學是應用化學的知識和技能來研究化學藥物的化學結構、理化性質(zhì)、合成工藝、構效關系、體內(nèi)代謝以及尋找新藥的合成途徑與方法的綜合性應用基礎學科。,制藥化學（Pharmaceutical Chemistry）,關于已知藥理作用并在臨床應用的藥物的合成、提取分離、分析確證、質(zhì)量控制以

8、及化學結構改造的研究。它回答的問題是如何得到一個安全有效的藥物，側重于現(xiàn)有藥物的實際應用。早期的藥物化學主要是研究這一方面的內(nèi)容。,青霉素的發(fā)現(xiàn),德國生物化學家錢恩負責青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強化,英國病理學家弗洛里負責對動物觀察試驗,英國細菌學家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素,1945年，三人共同獲得了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎,藥物化學（Medicinal chemistry）,研究化合物的化學結構和生物活性的關系，即構效關系（Stru

9、cture－Activity Relationships ，SAR ），并通過研究化合物與生物體相互作用的物理或化學過程，從分子水平上解析藥物的作用機理和作用方式?；卮鸬膯栴}是怎樣發(fā)現(xiàn)一個安全有效的藥物，以及為什么是個好藥。,,,,,,,,,R-(-)和S-(-)腎上腺素與受體結合示意圖,一般認為，該類藥物有三部分和受體結合，即氨基、苯環(huán)和二個酚羥基、 β－醇羥基。,,,第5章 中樞興奮藥及利尿藥,中樞興奮藥作用部位的選擇性是相對的。

10、 劑量↑， 作用強度↑， 作用范圍↑， 選擇性↓,一、中樞興奮藥,中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。,中樞興奮藥的分類（1）,按照藥物的作用部位和效用，可分為三類：①主要興奮大腦皮層的藥物(咖啡因)；②主要興奮延腦呼吸中樞的藥物(尼可剎米、回蘇靈、山梗菜堿)；③主要興奮脊髓的藥物(士的寧)。,按化學結構和來源分類,中樞興奮藥的分類（2）

11、,天然存在的黃嘌呤類衍生物環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同,Caffeine 可可堿 茶堿,1.生物堿類,,,藥理作用強度比較,中樞興奮作用Caffeine > 茶堿> 可可堿興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用茶堿>可可堿> Caffeine,,具有相似的藥理作用,咖啡因主要用于中樞性呼吸衰竭。,茶堿主要為平滑肌松弛藥，用于平喘。,Caffeine

12、 可可堿 茶堿,,黃嘌呤類藥物的口服吸收較好。其結構與核酸的組成及其代謝產(chǎn)物如黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸的結構相似，故毒副作用較低。其他黃嘌呤類藥物,代表藥物：咖啡因 Caffeine,咖啡因的歷史咖啡因是一種植物生物堿，在許多植物中都能夠被發(fā)現(xiàn)。作為自然殺蟲劑，它能使吞食含咖啡因植物的昆蟲麻痹。人類最常使用的含咖啡因的植物包括咖啡、茶及一些可可。,咖啡是在西元五、六世紀時期在伊索匹亞被發(fā)現(xiàn)

13、的。 1819年德國化學家弗里德里希·費迪南·龍格第一次分離得到純的咖啡因。,結構和命名,化學名為：1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物,三甲基黃嘌呤,母體,1H-嘌呤-2,6-二酮,3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮,理化性質(zhì),極弱pKa(HB+) 0.6與強酸不能形成穩(wěn)定的鹽（如鹽酸、氫溴酸）Caffeine可與有機酸或其堿金屬鹽等形成復鹽，加大水中溶解度。,安鈉咖

14、,苯甲酸鈉咖啡因由于分子間形成氫鍵，水溶度增大可制成注射劑,水解性（酰脲結構）對堿不穩(wěn)定，與堿共熱,（開環(huán)脫羧）生成咖啡亭。但石灰水無影響。,鑒別反應,碘試液反應飽和水溶液遇碘試液及稀鹽酸反應，生成紅棕色沉淀在過量的氫氧化鈉試液中，沉淀又復溶,鑒別反應——紫脲酸銨反應,黃嘌呤類生物堿的特征反應（氧化后縮合）,紫色四甲基紫尿酸銨,1.中樞興奮作用：(1)小劑量(0.05-0.2g)： 興奮大腦皮層：消除睡意，振奮精神，緩解疲

15、勞，提高思維能力。 用于對抗輕度中樞抑制(酒精、抗組胺藥、催眠藥)(2)中量(0.2--0.5g)：直接興奮延腦呼吸中樞及血管運動中樞。 用于治療嚴重傳染病或中樞抑制藥引起的昏睡、呼吸抑制、循環(huán)衰竭。(3)大量：興奮脊髓，引起驚厥。2. 跟麥角胺合用能用于治療偏頭痛。,［作用、用途］,制備,1，提取2，全合成P823，半合成（茶堿→甲基化）,尼可剎米是最早發(fā)現(xiàn)的芳酰胺類中樞興奮藥。隨后又發(fā)現(xiàn)了吡拉西坦及其

16、結構類似物p81，應用于臨床。,2.酰胺類,尼可剎米（nikethamide，可拉明）,作用機制：①直接興奮呼吸中樞；②刺激頸動脈體化學感受器反射性興奮呼吸中樞。 臨床應用：因作用溫和，安全范圍大，常用于各種原因所致的呼吸中樞抑制 。過量可致血壓上升、心動過速、肌震顫及僵直、咳嗽、嘔吐、出汗。一般間歇靜脈注射給藥效果較好。,吡拉西坦,又名腦

17、復康，吡乙酰胺?；瘜W名為2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺,作用,γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥直接作用于大腦皮質(zhì)，易通過血腦屏障有激活、保護和修復神經(jīng)細胞的作用可改善輕度及中度老年癡呆者的認知能力但對重度癡呆者無效可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童。,鹽酸甲氯芬酯,1.化學名：2-（二甲基氨基）乙基對氯苯氧基乙酸酯2.藥理作用1)促進腦細胞的氧化還原代謝，增加對糖類的利用2)對中樞抑制的患者有興奮作用3)臨床：

18、意識障礙，外傷性昏迷，新生兒缺氧，兒童遺尿癥，老年性精神病,復習腎臟生成尿的生理基礎利尿藥的分類、作用特點和作用部位。利尿藥的作用機制、臨床應用。,學習提要,二、利尿藥,定 義利尿藥是作用于腎，增加電解質(zhì)及水排泄，使尿量增多的藥物。臨床上主要用于治療各種原因引起的水腫，也用于其他疾病如高血壓、腎結石、尿崩癥、高鈣血癥等的治療。,二、利尿藥,（一）尿液的形成及利尿藥的作用基礎,1、尿液的形成與排出（1）腎小球的濾過-----

19、----原尿形成,,180升,正 常 成 人每日原尿量,（2）腎小管的重吸收-------產(chǎn)生終尿 正常成人每日：1-2L,2、利尿藥的作用基礎,主要作用于腎小管和集合管的重吸收1.近曲小管：65–70%Na+被重吸收。2.髓袢升支粗段：30–35% Na+被重吸收，水的再吸收↓，NaCl的再吸收依賴管腔膜K+-Na+-2Cl-共同轉運系統(tǒng)。3. 遠曲小管和集合管:5–10%Na+被重吸收。,利尿藥幾乎都是抑制Na+重

20、吸收,腎小管的重吸收與藥物作用部位,（二）常用利尿藥的分類——作用部位,代表藥物是乙酰唑胺。該類利尿藥主要作用部位在近曲小管。,（二）常用利尿藥的分類——化學結構,,作用機制：抑制碳酸酐酶（CA）使 H+ 生成減少，H+-Na+交換減少，從而減少對Na+的重吸收。,1、磺酰胺類利尿藥（碳酸酐酶抑制劑）,,重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3- ：85%； Glucose、aa：100%,,,,,,,,,,H+ + H

21、CO3-,H2CO3,,,,CO2+H2O,Na+,,HCO3- + H+,H2CO3,,H2O+CO2,,,Na+,Na+,Blood,Lumen,,HCO3-,CA,CA,CA,:Carbonic anhydrase,,,,,腎小管上皮細胞,,,CO2,ATP,Na+,,K+,,,乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制劑,Na+在近曲小管主要通過H+-Na+交換被重吸收。,代表藥物——乙酰唑胺,化學名：N-[5-(氨磺?；?-1,3,

22、4-噻二唑-2-基]乙酰胺性質(zhì)：微溶于水，不溶于乙醚和氯仿； 有弱酸性，易溶于堿性水溶液， 與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯香味,,代表藥物——乙酰唑胺,作用 1)乙酰唑胺抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍。 2)1953年開始用于臨床為第一個非汞

23、利尿劑。 3)主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用消除心力衰竭性水腫。 4)可口服使用，使用時間長達8~12hr。 乙酰唑胺的合成途徑P89,雜環(huán)磺胺類利尿藥的構效關系,1.磺胺基團是利尿活性基團。,2.磺胺基上的N原子上不能有取代基,,,,,3.雜環(huán)上的N原子上可有取代基,,,4.雜環(huán)母體必須具有芳香性。,,,此類藥物中含有噻嗪核主要作用于髓袢升支皮質(zhì)和遠曲小管,（二）常

24、用利尿藥的分類——化學結構,,作用機制：抑制以上部位對Cl-的主動重吸收，使原尿Na+重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。,2、噻嗪類利尿藥（Na+—Cl-轉運抑制劑）,,噻嗪類 Thiazides,,,,,,間液,管腔,腎小管細胞,,,,2Cl-,Na+,Na+,Cl-,K+,Thiazides (中效),ATP,,,,,,,,,Ca2+,Na+,,,Ca2+,K+,K+,,,噻嗪類利尿藥的構效關系,可用酮基代替,被烷基取代延長作用時間,引入親

25、脂性取代基增加活性,無雙鍵較有雙鍵活性高,引入吸電子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推電子基如甲氧基等使活性降低,除去或被其他集團取代失去利尿活性,對氯噻嗪進行結構改造，合成一系列噻嗪類利尿藥P87,化學名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物酸性，因磺?；奈娮有?，具有酸性，易溶于無機堿水溶液；pKa (HA)= 7.0, 9.2

26、穩(wěn)定性：固體氫氯噻嗪室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解； 加熱至230℃2hr，僅見顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化； 對日光穩(wěn)定，但不能在強光下曝曬。,代表藥物——氫氯噻嗪,代謝：很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原形從腎小管排泄應用：1.各種輕、中度水腫：首選。是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對肝性水腫與螺內(nèi)酯合用療效增加 2.高血

27、壓病：與其他降壓藥合用。3.尿崩癥：輕癥效果好，重癥療效差。,代表藥物——氫氯噻嗪,合成：間氯苯胺為原料。P89,氫氯噻嗪,用間氯苯胺與氯磺酸進行氯磺化反應，得4-氯-5-氨基-間苯二磺酰氯，然后用氨水氨解，生成4-氯-6-間苯二磺酰胺，再與甲醛縮合即。,（二）常用利尿藥的分類——化學結構,,3、其他類,,呋塞米,,氨苯蝶啶,阿米洛利,呋塞米,化學名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸機制：屬磺酰胺類利尿藥

28、，抑制腎臟碳酸酐酶活性，引起Na+，HCO3-和H2O的排出量增加。代謝：多以原藥排泄，一部分與葡萄糖醛酸結合，較少代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸應用：急性左心衰，肺水腫，腦水腫，高血壓及慢性腎功能不全。,合成,用2,4-二氯苯甲酸與氯磺酸進行氯磺化反應，得2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸，然后用氨水氨解，生成2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸，最后與糠胺縮合即得到本品。,氨苯蝶啶,化學名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶性質(zhì)

29、：無臭無味，略溶于水機制：在遠曲小管影響陽離子的交換作用，阻斷Na+的重吸收和K+的排出，作用結果與醛固酮拮抗劑類似，也有高血鉀副作用。,抗醛固酮利尿藥 (Antisterone),螺內(nèi)酯(排鈉留鉀),醛固酮,,,消除水腫的方法： 1.對因治療：去除病因. 2.減少鈉鹽攝入：低鹽或無鹽膳食. 3.采用利尿藥抑制腎小管對鈉的再吸收. 4.補充蛋白質(zhì)，提高血漿膠體滲透壓.,一、心臟性水腫：強心甙為主要治療藥物； 氫氯噻嗪

30、:輔助治療 急性左心衰所致肺水腫：合用高效利尿藥 右心衰：回心血量減少，心室充盈壓下降 嚴重心衰：注意代謝性堿中毒 低血鉀：強心苷中毒，與留鉀利尿藥,利尿藥的臨床應用,,二、腎性水腫： 腎炎、慢性腎炎及腎病綜合征： 限鹽，限水 噻嗪類加留鉀利尿藥 急性腎衰早期及慢性腎衰：高效利尿藥；,三、肝性水腫： 肝硬化: 高效利尿藥易引起電解質(zhì)紊亂,加速肝衰