藥物化學 2

1、藥物化學Medicinal Chemistry,山東大學藥物化學教研室方浩haofangcn@sdu.edu.cn,2010山東省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育Y-4-20,藥物化學應用化學的手段和現(xiàn)代科學技術來研究化學藥物的化學結構、理化性質(zhì)、合成工藝、構效關系、體內(nèi)代謝以及尋找新藥的途徑與方法的綜合性應用基礎學科。,第一部分 概述,藥物化學的兩個英文名稱,pharmaceutical chemistry “制藥化學” medi

2、cinal chemistry“臨床藥物化學 ”,制藥化學,已知藥理作用并在臨床應用的藥物的化學合成、提取分離、結構鑒定、質(zhì)量控制以及化學結構改造的研究解決的主要問題是如何得到一個安全有效的藥物，側重于現(xiàn)有藥物的制備,臨床藥物化學,研究藥物的化學結構和性質(zhì)同機體相互作用的關系，結構—活性關系或簡稱構效關系，研究化合物與生物體相互作用的物理化學過程，從分子水平上解析藥物作用機理和作用方式所要解決的問題是怎樣用好現(xiàn)有藥物和如何發(fā)現(xiàn)一

3、個臨床有效的藥物側重于藥物的應用和發(fā)現(xiàn)。,第二部分 基本概念、基本知識及重點、難點,藥物化學的主要研究任務藥物化學的歷史與現(xiàn)狀藥物的靶點 藥物的構效關系藥物-靶點相互作用的化學本質(zhì)先導化合物的發(fā)現(xiàn) 先導化合物優(yōu)化,一、藥物化學的主要研究任務,為有效利用現(xiàn)有化學藥物提供理論基礎為生產(chǎn)化學藥物提供經(jīng)濟合理的方法和工藝 不斷探索開發(fā)新藥的途徑和方法,任務一: 提供理論基礎,藥物理化性質(zhì)與藥物穩(wěn)定性：確保質(zhì)量，制

4、劑劑型的選擇，貯存條件。藥物構效關系，藥物作用機制，為創(chuàng)新藥物的合理設計奠定基礎配伍禁忌和合理用藥藥物在機體的代謝過程及代謝產(chǎn)物的推測和確定，為藥物新劑型的處方設計和藥物的化學結構修飾提供重要依據(jù)。,任務二：化學藥物生產(chǎn)的方法和工藝（化學制藥工藝學 ）,主要內(nèi)容：研究藥物合成路線及工藝條件，提高合成設計水平，發(fā)展新原料、新工藝、新技術、新方法和新試劑。中心環(huán)節(jié)：提高產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量，降低成本，獲得最高的經(jīng)濟效益。把研究成果轉化

5、為生產(chǎn)實踐，構成生產(chǎn)工藝學。,任務三：探索開發(fā)新藥的途徑和方法 （新藥設計與開發(fā),藥物設計學）,創(chuàng)制新藥的4個階段 1.生物靶點的選擇 2.檢測系統(tǒng)的確定 3.先導化合物的發(fā)現(xiàn) 4.先導化合物的優(yōu)化,二、藥物化學的歷史與現(xiàn)狀,發(fā)現(xiàn)階段 ( Discovery)發(fā)展階段 ( Development) 設計階段 ( Design),發(fā)現(xiàn)階段,初期的藥物化學從天然藥物中提煉有效成分（如阿片中的嗎啡、金雞納

6、樹皮中的抗瘧藥奎寧）1898年從水楊酸衍生物中發(fā)現(xiàn)的乙酰水楊酸（阿司匹林）上市,其抗風濕和解熱效果優(yōu)于水楊酸,標志著人們改變天然化合物的化學結構，使之成為更理想的藥物1910年合成的胂凡納明（又名606）用于治療梅毒等疾病，開創(chuàng)了化學治療的新概念,發(fā)展階段,二十世紀三十年代到六十年代。特點是合成藥物的大量涌現(xiàn)，被稱為藥物發(fā)展的“黃金時期”。這一階段的成就同有機化學的理論和實驗技術的發(fā)展有密切的關系。藥物化學中的某些假說和原理，往

7、往打上了有機化學的烙印。,20－30年代 ：麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥已廣泛使用 。 構效關系研究興起，其特點是尋找起作用的“藥效基團”。30年代以后：藥物化學與實驗藥理學的緊密結合，大大加快了藥物開發(fā)進度。 開創(chuàng)了藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導物進行開發(fā)新藥的先例，形成了抗代謝藥的藥物新類型。,藥物化學飛速發(fā)展的時代,青霉素是第一個被發(fā)現(xiàn)的抗生素，是劃時代的成就。隨后四環(huán)素、鏈霉素、氯霉素、紅霉素

8、等抗生素相繼問世，是藥物化學對人類的重要貢獻。40年代第一個抗腫瘤藥物氮芥作為生物烷化劑用于臨床，開始了腫瘤化學治療歷程。 60年代發(fā)現(xiàn)甾體口服避孕藥，對皮質(zhì)激素構效關系的研究發(fā)現(xiàn)了高效皮質(zhì)激素藥物，代替天然來源的藥物，甾體激素已成為一類重要的藥物。,設計階段,二十世紀六十年代后藥物研發(fā)的困難 合理藥物設計思路的提出藥物設計學的發(fā)展,藥物研發(fā)的困難,傳統(tǒng)藥物研究命中率低, 花費巨大，成效并不令人滿意 藥物安全性評價要求提高客觀

9、上加重了研制周期和經(jīng)費,藥物安全性評價提出的背景,歐洲反應停（Thalidomide）事件,造成數(shù)萬名嚴重畸形兒的出生 八十年代作為乳腺填料的硅酮在使用了十多年后，發(fā)現(xiàn)其有致癌作用,Clinical Trials of New Drugs,Ⅲ期臨床（多中心隨機） 有效性 安全性 300－1000例,Ι期臨床臨床藥理人體安全性12－18例,Ⅱ期臨床（隨機雙盲法）有效性安全性 推薦劑量100例,Ⅳ期臨床上

10、市后監(jiān)測罕見不良反應,低效益的狀況制約了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)R&D的投入影響新一輪具有自主知識產(chǎn)權的“重磅炸彈”式產(chǎn)品的研究與開發(fā)無法在國際和國內(nèi)市場贏得豐厚的利潤，陷入惡性循環(huán),藥物設計學進程,定量構效關系（2D-QSAR）三維定量構效關系（3D-QSAR）計算機輔助藥物設計基因組學蛋白組學,三、藥物靶點,結構非特異性藥物與結構特異性藥物 常見的藥物靶點,結構非特異性藥物與結構特異性藥物,結構非特異性藥物

11、 藥效的產(chǎn)生不是由于藥物與特定受體的相互作用，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響 例如：乙醚、恩氟烷、氧化亞氮等全麻藥物,結構非特異性藥物與結構特異性藥物,結構特異性藥物 藥物的作用與體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用有關，其活性與化學結構的關系密切。 藥物結構微小的變化則會導致生物活性的變化。 例如：常用的受體拮抗劑和酶抑制劑等，都屬于結構特異性藥物,（二）常見的藥物靶

12、點,受體 酶 離子通道 核酸,1．受體,藥物與受體結合才能產(chǎn)生藥效，同時必須具有高度的選擇性和特異性選擇性要求藥物對某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效特異性指藥物對疾病的某一生理、生化過程有特定的作用現(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問世，其中絕大多數(shù)是GPCR的激動劑或拮抗劑,抗高血壓 血管緊張素II受體拮抗劑 洛沙坦、依普沙坦中樞鎮(zhèn)痛 阿片受體激動劑 丁丙諾啡

13、、布托啡諾抗過敏性哮喘 白三烯LT受體拮抗劑 普侖司特和扎魯司特抗胃潰瘍 組胺H2受體拮抗劑 西咪替丁、雷尼替丁,2．酶,降壓藥 血管緊張素轉化酶 (ACE)抑制劑 腎素抑制劑調(diào)節(jié)血脂藥 HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥 環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑抗腫瘤藥

14、物 芳構化酶抑制劑抗前列腺增生 5α-還原酶抑制劑,3. 以離子通道為靶點,鈉通道: 鈉通道阻斷劑(I類抗心律失常藥): 奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普羅派酮等。,鈣通道:1,4-二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類鈣拮抗劑,鉀通道:鉀通道阻滯劑: 胺碘酮, 司美利特, 索他洛爾,4. 以核酸為靶點,直接作用于核酸的調(diào)控方式反義藥物間接作用方式,利用反義技術(antisense techno

15、logy)抑制癌細胞增殖。 用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補方式抑制或封閉靶基因的表達，從而抑制細胞的增殖。缺點: 脂溶性較差，不易跨膜轉運至細胞內(nèi)， 易受核酸酶水解,直接作用于核酸的調(diào)控方式,烷化劑: 環(huán)磷酰胺, 順鉑DNA嵌劑: 米托蒽醌,諾霉素和阿霉素 拓撲異構酶抑制劑: 喜樹堿, 依立替康,四、構效關系,藥代動力相藥物作用的藥效學時相 藥物理化性質(zhì)對藥效的影響藥物

16、立體異構對藥效的影響,四、構效關系Structure-Activity Relationships,藥物的化學結構與藥理活性之間的關系，是人們一直在探索的問題。藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個非常復雜的過程?？煞譃閮蓚€階段探索構效關系：（1）藥代動力相(pharmacokinetic phase)（2）藥效相(pharmacodynamic phase),藥物作用過程優(yōu)化目的,發(fā)生過程 結構優(yōu)化目的

17、藥代動力相： 吸收、分布 優(yōu)化生物利用度 和消除藥效相： 藥物－受體在靶 提高生物活性 組織的相互作用,（三）藥物理化性質(zhì)對藥效的影響,脂水分配系數(shù)溶解度 解離度,脂水分配系數(shù),藥物呈現(xiàn)生物活性必須首先要到達其作用的生物靶點，藥物到達受體靶點部位的能力主要依賴于藥物的跨膜轉運，即需要穿過無數(shù)脂質(zhì)雙層的生物膜相

18、結構脂水分配系數(shù)：P = Corg/ Cw 化合物在互不混溶的體系中分配平衡后，Corg－非水相濃度；Cw－水相中濃度。疏水參數(shù)(logP) 與生物活性密切相關，是由藥物分子的化學結構所決定的 藥物分子一般都有調(diào)節(jié)脂水分布系數(shù)的載體基團和與受體特異性結合的功能基兩個部分組成,溶解度對藥效的影響,藥物分子中引入-COOH、C=O、-NH2等極性基團時，一般會使水溶性增加烴基是親脂性的，藥物分子中引人較大的烴基往往使脂溶性

19、增高 親脂性高的藥物經(jīng)口給藥后比親脂性低的藥物更容易吸收。同樣親脂性藥物也更容易透過血腦屏障，在腦組織中更好的分布。,解離度對藥效的影響,主要表現(xiàn)為對藥物吸收、轉運和對藥物靶點相互作用的影響 藥物吸收靠分子型，以分子形式通過生物膜，而與受體的相互作用則靠離子型 藥物活性由離子型產(chǎn)生的，則活性將隨著解離度的增加而增加藥物活性由非離子型所產(chǎn)生的，則隨著藥物解離度的增加，將會使生物活性降低,(四)藥物立體異構對藥效的影響,藥物與靶點的

20、各原子或基團間相互作用時，其空間距離對于相互的引力有重要的影響藥物與靶點原子或基團的空間互補程度愈大，則其特異性愈高，作用愈強官能團間的距離，手性中心及取代基空間排列的改變，均能強烈地影響藥物受體復合物的互補性，從而影響藥物和受體的結合,藥物立體異構對藥效的影響,幾何異構 光學異構手性藥物,1.幾何異構對藥理活性的影響,幾何異構是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內(nèi)旋轉受到限制而產(chǎn)生。幾何異構體的理化性質(zhì)和生理活性有很大差異

21、,,反式已烯雌酚表現(xiàn)出較強的生理活性順式己烯雌酚作用大大減弱兩個含氧官能團及氧原子間的距離對生理作用是必需的,2. 光學異構對藥理活性的影響,光學異構體具有相同的活性強度 例如: 抗組胺藥異丙嗪,受體對藥物的對映體無選擇性，手性碳不是主要的作用部位。,,支氣管舒張劑 D-(-)異丙基腎上腺素比L-(＋)異丙基腎上腺素強800倍； D-(-)去甲腎上腺素比L-(＋)去甲腎上腺素強70倍血管收縮作用

22、D-(-)腎上腺素的比L-(＋)腎上腺素強12－20倍,,光學異構體活性強弱不同,光學異構體呈現(xiàn)不同類型的活性,（-）-依托唑啉 利尿作用（+）-依托唑啉 抗利尿作用提示：作用方式不同的對映體應該拆分后供藥用。,3．手性藥物,生物體內(nèi)生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對藥物進入機體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結合的情況，因此，在藥效學、藥代動力學和毒理學方面均有立體選擇性現(xiàn)代藥學研究一般都要求將

23、消旋的藥物經(jīng)拆分后，研究不同的手性異構體藥效和藥代動力學性質(zhì)，為合理使用手性藥物提供依據(jù)。,五、藥物與靶點之間的相互作用力,共價鍵結合,非共價鍵相互作用,藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強的結合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。,,,有機磷殺蟲藥膽堿酯酶抑制劑烷化劑類抗腫瘤藥,,? 離子鍵? 氫鍵? 疏水相互作用? 范德華力,先導化合物，簡稱先導物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學物質(zhì)先導化合物盡管有

24、一定生物活性，但因為存在很多缺陷不能成為藥物候選物進行臨床研究。這主要包括生物活性不夠高，化學結構不穩(wěn)定,六、先導化合物的發(fā)現(xiàn),（一）從天然資源中獲得先導化合物,天然植物資源,,微生物來源：（1）抗生素類藥物 青霉素（1940年發(fā)現(xiàn)并分離得到純品）（2）?-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic acid),（二）以現(xiàn)有的藥物作為先導物,由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導化合物通過藥物代謝研究得到先導物

25、,1 由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導化合物,磺胺類藥物,磺酰脲類 口服降糖藥,磺酰胺類利尿藥,,,異丙嗪 (抗組胺) 吩噻嗪(抗精神病),通過藥物代謝研究得到先導物,用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導化合物,根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，被稱作合理藥物設計。通常是針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物,,氟尿嘧啶 尿嘧啶,七、先導化合物優(yōu)化,藥效團的確定 生物電子等排原理 前藥原理 拼合原理

26、軟藥,（一）藥效團的確定,產(chǎn)生藥理效應有關的基團的集合稱之為藥效團（Pharmacophore）它們分子結構的幾何排列常稱作為稱藥效團模型（Pharmacophoric　pattern）,（二）生物電子等排原理,在具有生物活性的分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導致具有與母體化合物類似或拮抗的生物活性。,分類,經(jīng)典的電子等排體：包括外層電子數(shù)相同的原子或基團以及環(huán)等價的元素。非經(jīng)典的電子等排體：指原子或基團不一定相同，但空間效

27、應、電性及其他性質(zhì)與母體化合物是相似的,經(jīng)典生物電子等排體原子和基團,1．一價電子等排體,,丁磺酰脲 甲磺丁脲 氯磺丙脲,2．二價電子等排體,,可樂定 利美尼定 吡咯啉衍生物,非經(jīng)典的生物電子等排體,可替代性基團 環(huán)與非環(huán)結構的替代,可替代性基團,,對氨基苯磺胺與對氨基苯甲酸在結構

28、上極為相似，磺酰胺基（－SO2NH2）和羧基（－COOH）具有真正意義上的生物電子等排關系,四氮唑基團可作為羧基的可交換基團,環(huán)與非環(huán)結構的替代,（三） 前藥原理,（三） 前藥原理,增加藥物的代謝穩(wěn)定性干擾轉運特點，使藥物定向靶細胞，提高作用選擇性消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味,1 增加藥物的代謝穩(wěn)定性,雌二醇等天然雌激素在體內(nèi)迅速代謝分解，作用時間都相當短暫雌二醇的二丙酸酯，庚酸酯，戊酸酯以及苯甲酸酯等都可在體內(nèi)緩慢水解

29、，釋放出母體藥物而延長療效，作用時間可持續(xù)數(shù)周,,提高藥物靶向性和選擇性,根據(jù)機體內(nèi)組織和器官的生化特征、酶系及pH等的差別，可以應用前藥的方法提高藥物的靶向性增加或降低分子的體積改變?nèi)芙舛然蛑峙湎禂?shù)改變分子的pKa引入適當增加穩(wěn)定性或易變性基團引入能向特定組織或器官轉運的靶向性載體等,提高藥物靶向性和選擇性,5-氨基水楊酸,,治療潰瘍性結腸炎，口服易吸收，分布廣,5-氨基水楊酸,消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味,,制成

30、前藥后苦味下降,（四）拼合原理,把一個或幾個基本結構拼合在同一分子中，以求得幾個基本結構的聯(lián)合效應，滿足于治療上的多方面要求,,（五）軟藥,某些候選藥物具很強的藥理活性，但毒性很大，并超過了一定限度而不能用于臨床有的藥物本身并無毒性，而毒性的產(chǎn)生與它在體內(nèi)的代謝有關，即藥物在體內(nèi)生物轉化的過程中，經(jīng)酶促反應產(chǎn)生有毒的代謝中間體或代謝產(chǎn)物,軟藥定義,根據(jù)藥物代謝機理，設想使所設計的藥物在完成治療作用后，可按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的