曾小峰非甾體抗炎藥

1、非甾體類抗炎藥,中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科曾小峰,非甾體類抗炎藥,（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治療急、慢性風(fēng)濕性疾病的常用藥。作用快，稱一線藥。僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥,1853年 法國化學(xué)家戈?duì)柟兀–harles F. Gerhardt） 以柳樹皮為原料提取出性能不穩(wěn)定的原始乙酸 水楊酸1 1899年 拜爾公司以“阿斯匹林

2、”為商標(biāo)出售性能穩(wěn)定的乙酰水楊酸制劑1 1964年 推出首款非甾體抗炎藥（NSAIDs）“布洛芬”。1 1971年 科學(xué)家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相關(guān) 的非甾體抗炎藥的作用機(jī)理在于阻止環(huán)氧酶的 產(chǎn)生，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，進(jìn)而終止了發(fā)炎過程。 范尼爵士由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而榮獲諾貝爾獎。1 1989-1990尼德爾曼博士和

3、他在華盛頓大學(xué)的同事們提出存在著兩種形式的環(huán)氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被認(rèn)為是“起積極”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的細(xì)胞維持正常 功能。而COX-2會對炎癥的刺激（如與前列 腺素相關(guān)的關(guān)節(jié)炎）作出反應(yīng)，加重炎癥。,NSAID的歷史,機(jī)制：目前的NSAIDs,花生四烯酸,,環(huán)氧化酶,,前列腺素,,保護(hù)胃腸道粘膜,,,維持腎臟和血小板功能,炎癥和疼痛,,X,｛,抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性,目前的NSAIDs,,前

4、列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因?yàn)樗麄兪呛?0個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴(kuò)張和加重水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷

5、害感受器對疼痛刺激的敏感性 PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護(hù)作用抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機(jī)制。,前列腺素,NSAIDS的作用,NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見,NSAIDs對細(xì)胞周期可能的影響,可能停

6、止前列腺素 刺激的細(xì)胞增生可能通過改變基因 表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,s,,G1,G2,PGs,,,CIA,NSAIDs,NSAID作用于免疫系統(tǒng),PGs（前列腺素）能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng) 在抗惡性腫瘤的宿主防御系統(tǒng)中，PG E2可能 起到免疫反應(yīng)反饋抑制劑的作用 一些腫瘤產(chǎn)生前列腺素（PGs）,疼痛和炎癥滿足的醫(yī)學(xué)需求,NSAIDs無可爭議的療效 NSAID胃病和危險因素 預(yù)防和處理NSAID胃病的可選方

7、案,NSAID的應(yīng)用十分普遍,每天全世界有約3千萬人使用NSAID 每年的處方量達(dá)5億 40%NSAID使用者年齡超過40歲 NSAID用量正在增加 非處方藥的增加 人口老齡化 對于其它疾病作用的認(rèn)識,,,,NSAIDs藥物,甲酸類 乙酰水楊酸 （阿司匹林）乙酸類 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛丙酸類 布洛芬、萘普生

8、苯乙酸類 雙氯芬酸（雙氯滅痛）昔康類 吡羅昔康（炎痛喜康）非酸類 尼美舒利環(huán)氧化酶-2特異性抑制劑：塞來昔布、 羅非昔布,常用非甾體類抗炎藥（NSAIDS）,常用非甾體類抗風(fēng)濕藥（NSAIDS）,NSAIDs之間在化學(xué)、藥動學(xué)上有差別，在藥效學(xué)上也有一定程度的差別。他們之間的重要差別包括：化學(xué)分類相對酸度蛋白結(jié)合率半衰期滑液滲透能力

9、代謝劑型藥物相互反應(yīng),NSAIDs之間的差別,可以根據(jù)化學(xué)分類、相對酸度、蛋白結(jié)合程度、半衰期、滲透滑液的情況、代謝、劑型和藥物相互作用區(qū)別不同的NSAIDs大多數(shù)NSAIDs是弱酸。藥物的非離子形式易于在細(xì)胞內(nèi)聚集。Pka 低的NSAIDs更易聚集在細(xì)胞內(nèi) NSAIDs可以分為半衰期短和半衰期長的藥物二類，半衰期并不一定與服藥的頻率相關(guān)大多數(shù)NSAIDs都與蛋白廣泛結(jié)合NNSAIDs主要在肝臟代謝成無活性的代謝產(chǎn)物，再經(jīng)腎

10、臟排出無活性的代謝產(chǎn)物而從體內(nèi)清除。腎或肝臟功能衰竭可以延長一些NSAIDs體內(nèi)的清除時間 NNSAIDs擴(kuò)散入和擴(kuò)散出滑液的速度都較慢，NSAIDs在滑液中濃度的波動不如血漿濃度明顯的服用NSAIDs時間是獲得最大程度癥狀緩解的重要因素醫(yī)生認(rèn)為大多數(shù)NSAIDs的療效是相同的,NSAIDs分類差異,GGI潰瘍和不能耐受腎功能減低阻阻斷血小板聚集CCNS不良反應(yīng)，如頭痛和頭腦不清醒肝腎毒性和抑抑制子宮收縮,NSAIDs

11、的常見不良反應(yīng),危險因素,年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐?2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑等,胃上皮組織,,,,,,,,PH 7,,胃小凹,,,粘液層,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCO3-,,,,HCL,HCL,,酸和胃蛋白酶 胃內(nèi)PH 1-2,粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流,,,,,PG提供的保護(hù)作用,正常胃

12、腸道的保護(hù)機(jī)制,,高齡 既往潰瘍病史 既往GI出血史 心血管疾病病史 同時合用糖皮質(zhì)激素 致殘的程度 共存疾病(其他疾病) 幽門螺桿菌感染,發(fā)生與NSAIDs有關(guān)的上消化道并發(fā)癥的危險因素包括,NSAIDS時導(dǎo)致胃腸道副作用的危險因素,原有潰瘍及其并發(fā)癥者喝酒(腐蝕作用); 吸煙(抑制前列腺素和碳酸氫鹽分泌)同時使用皮質(zhì)激素,或用華法林抗凝者大于60歲的老年人; 兒童; 孕婦大劑量或長期使用者對NSAIDS

13、不耐受者近期出現(xiàn)的上腹痛合并有心血管、腎、高血壓、肝病等病者,與NSAIDs相關(guān)的嚴(yán)重胃腸病變*,*出血，穿孔，及胃幽門梗阻,大多數(shù)病人為無癥狀,,,無癥狀有癥狀,胃腸道副作用的防治,選用合適的藥物和劑量。副作用與用藥劑量成直線關(guān)系,與用藥時間成幾何關(guān)系抗?jié)兯幬锊⒂?H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸藥物(次水楊酸鉍等)二線藥物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制劑與NSAIDS合用可防止?jié)儼l(fā)生?！敖稹蹦?/p>

14、抑制幽門螺旋菌的生存,NSAIDS對腎的副作用,因抑制前列腺素的合成，使腎血流減少，影響了體液和電介質(zhì)紊亂。從輕微的水納潴留，高血鉀到可逆性的急性腎功不全；間質(zhì)性腎炎；腎乳頭壞死等。,NSAIDS其他副作用,肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血,NSIAD所致嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥（住院或死亡的預(yù)測）ARAMES數(shù)據(jù)庫,危險因素 年齡（歲） NSAID胃腸道副反

15、應(yīng)病史 HAQ殘疾指數(shù)（0-3）或ACR等級減1 NSAID劑量（推薦劑量分?jǐn)?shù)） 同時使用強(qiáng)的松,與NSAID應(yīng)用有關(guān)的三類消化道副反應(yīng),不適癥狀 胃燒灼感、惡心、消化不良、嘔吐、腹痛 內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)粘膜病變 嚴(yán)重消化道并發(fā)癥 穿孔、出血、胃梗阻,NSAID所致的胃十二指腸潰瘍的發(fā)病率,NSAID所致的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥,NSAID會導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸道并發(fā)癥如： 穿孔 潰瘍/梗阻 嚴(yán)重的出血 在6

16、個月MUCOSA研究中的安慰劑組并發(fā)癥 發(fā)生率為0.95% 與FDA估計(jì)的每年2-4%相近,1.Silverstein et al. 19952.F-D-C Reports,November 30,1987,,,,發(fā)生NSAID誘導(dǎo)嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的危險因素Corhort研究,NSAID引起的嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率,MUCOSA研究中危險因素聯(lián)合作用,危險因素?cái)?shù),*聯(lián)3種危險因素,Silverstein et al.1

17、995,6個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）,NSAID所致胃病在美國的發(fā)病率和死亡率,疾病 暴露人數(shù) 住院人數(shù)/年RA 2百萬 30,000可疑OA 3百萬 21,000OA/其它 8百萬

18、 56,000 每年總住院人數(shù)：107,000 每年死亡人數(shù)：16,500,Singh:Am J Med. 1998; 105(suppll 1B):31s-38s,NSAID的不耐受性,上消化道（UGI）的不耐受性是制約NSAIDs使用 的主要因素 大約15—20%病人曾有耐受癥狀 UGI癥狀非常常見 NSAID使用者發(fā)生消化道癥狀的情況是非 NSAID使用者的1.8倍,NSAID不耐受的結(jié)果,

19、NSAID不耐受經(jīng)常需要家用第二種藥物治療其癥狀 NSAID的更換很常見 10—20%接受NSAID處方者在2— 4月內(nèi)會使用 另一種NSAID，其中25%主要是因?yàn)镹SAID不耐受 25%關(guān)節(jié)炎病人在治療9—12月內(nèi)因消化不良癥狀接受 內(nèi)窺鏡檢查,Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases a

20、nd Sciences 1995;40(6):1345-50,使用NSAID所致死亡與其它原因?qū)е碌乃劳龅谋容^,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,宮頸癌 哮喘 惡性黑 NSAID相關(guān) 色素瘤 胃腸道并發(fā)癥,白血病 糖尿病 AIDS,,,45,00040,000

21、35,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000,死亡率/100,000,死亡人數(shù),Singh G.and Ramey,1998,1994年美國每百萬人死亡率數(shù)據(jù)來自全國健康統(tǒng)計(jì)中心和ARAMIS數(shù)據(jù)庫,應(yīng)用NSAID與其它原因?qū)е碌乃劳霰容^,,,,,,,,,,,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,,,,,,,,0.36,0.3,0.2,0.0

22、24,0.011,0.005,Fries et al.1991;Wilson & Couch 1987,,年死亡危險度（%）,NSAIDs對致癌作用的影響,通過對環(huán)氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻斷 了致癌作用 環(huán)氧化酶可能 直接激活致癌原 產(chǎn)生MDA（誘變原和致癌原） 形成自由基,,,,NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要,廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長期治療 顯著的副作用 胃腸道毒性（嚴(yán)重

23、并發(fā)癥每年達(dá)成2-4%） 在腎功能損害的病人降低腎功能 降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化 道出血的死亡率）,,,,FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書,既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的 在5個發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有 1個是有癥狀的 消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治 療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差,不同的NSAID制劑能減

24、少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？,非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因?yàn)槭褂眯┝堪⑺酒チ帜c溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性,提高NSAID治療的胃腸道耐受性,與食物同時服用 與水同時服用 直位服用 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，煙,預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥,H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索

25、前列醇,否/是是否是,否否否是,藥物 潰瘍 并發(fā)癥,,小結(jié),劑量個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加,小結(jié),有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其

26、他藥物的相互作用。如?受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAID不能根治炎癥，也不能防止組織損傷,NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的 疼痛尤其有效NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、 抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不 良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮5％使用NSAIDs達(dá)1年的患者發(fā)生GI

27、穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。 在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險性增加在許多研究中，20％至51％的長期使用NSAIDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi) 鏡證實(shí)的GI病變在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰 NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間,總 結(jié),環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白

28、 Raz et al,1989 糖皮質(zhì)激素能抑制(IL-1)誘導(dǎo)的COX活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性

29、 Masferrer et al, 1990假說：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX,環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn),假說：COX存在兩種異構(gòu)體 基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能） 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥） Needleman,1990 克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）： Xie et al,1991;Kujub

30、u et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表現(xiàn)為： 60%與羊的cox(cox-1)相同 可被細(xì)胞因子誘導(dǎo) 受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-） 用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu) Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計(jì)出高度選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（

31、Celecoxib) Kurumbail et al 1996,,,,,,,,COX-1和 COX-2 的結(jié)構(gòu),Adapted from Kurumball et al, 1996,第一界國際COX-2研討會COX-2抑制劑的分類,無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止

32、痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1在高劑量時，出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑（COXIB）>>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1（無胃腸潰瘍或血小板作用）,,,,,,,環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念,COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強(qiáng)

33、）時，局部PG升高而導(dǎo)致： 急性炎癥：血管改變，組織損傷 慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低,COX-2/COX-1的臨床意義,對COX-1抑制力越強(qiáng)則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性就越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性，COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始

34、用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗炎最強(qiáng)，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小,理 論,特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、 鎮(zhèn)痛等療效、 而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用,*CSI=Specific COX-2 InhIbitor,特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn),體內(nèi)及體外試驗(yàn)對COX-2均有高度選擇性抑制 對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) （胃腸、血小板）,抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2,花生四烯酸

35、,COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板,COX-2（誘導(dǎo)的） X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞,NSAIDs非甾體抗炎藥,,,,,,,,（—）,,糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA 的表達(dá)）,,（—）,,血小板的環(huán)氧化酶(COX),血小板 COX- 1 COX-1的

36、 抑制劑,血栓素 出血增加血小板聚集,,,,,(-),胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX),COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險,( ?,COX-2在治療和預(yù)防癌癥中的機(jī)理,在結(jié)腸直腸癌和FAP的動物模型（MIN mouse and AOM rat） 中，COX-2的表達(dá)增高 在人類結(jié)腸腺瘤息肉和結(jié)腸癌，COX-2表達(dá)增高 在結(jié)腸癌的動物模型，COX-2

37、抑制劑具有化學(xué)預(yù)防作用Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res. Oct96）Merck MINmouse （Cell,Nov 96） 流行病學(xué)的初步資料顯示，NSAIDs在人和動物降低結(jié)腸 直腸癌發(fā)生率達(dá)50% 西爾公司開始COX-2抑制劑在癌癥治療的應(yīng)用的研究,COX-2抑制劑在癌癥預(yù)防中的未來應(yīng)用,,,,,COX-2抑制劑的臨床應(yīng)用,阿爾茨海默癥（AD）回

38、顧性分析,McGreer（1990）報(bào)道：在老年病人中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 的病 人同時患AD的發(fā)生率降低 Lucca（1994）報(bào)道：參加AD臨床藥物驗(yàn)證的病人幾乎無使 用非甾體抗炎藥的過去史 Rich（1995）報(bào)道：服用NSAID的病人發(fā)病晚，病情輕以及 AD病情進(jìn)展緩慢,在危險人群中結(jié)腸癌的發(fā)病趨勢,FAP：家族性腸腺 瘤息肉病 UC：潰瘍性結(jié)

39、 腸炎Fam His：家族史,Adapted From:Phamacotherapy 1998;18(2):437,阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn),免疫和慢性炎癥的機(jī)制： AD病人的細(xì)胞因子活性增加，如白介素-1B、 白介素-6及腫瘤壞死因子等 細(xì)胞因子是細(xì)胞損傷時，急性期反應(yīng)物的 介導(dǎo)因子 初步的資料提示：在AD 病人的腦脊液中IL-6 & TNF（腫瘤壞死因子）升高,,Fi

40、llit H.Nurosci 1991;129:318-20Aisen PS.Am J Psychiatry 1994;151:1105-13,抑制COX-2在阿爾茨海默癥中的作用,炎癥的系列過程引起局部產(chǎn)生炎前細(xì)胞因子, 這些是COX-2強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑 COX-2可能對維持AD病變中的炎癥起作用 體外和動物試驗(yàn)資料提示COX-2的過度表達(dá) 可能與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡機(jī)制有關(guān),Tocco G et al. Experi

41、mental Neurology 1997;144:339.,NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或 COX－2特異性抑制劑NSAIDs對COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值 的形式來表示COX－2的選擇性以COX-2/COX-1 IC50的形式表達(dá) 對COX－2選擇性較強(qiáng)的藥物如尼美舒力，與其他 NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下， 引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率

42、較低,總 結(jié),（品名和結(jié)構(gòu)式）商品名：賽撲達(dá) 正式品名：尼美舒利顆粒 英文名：Nimesulide Granules 化學(xué)名：4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺 分子式：C13H12N2O5S 分子量：308.32 性狀：本品為黃色混懸顆粒,味甜。,,,,,O,NO2,NHSO2CH3

43、,尼美舒利抗炎作用機(jī)制,1、選擇性抑制前列腺素合成 2、降低被多形核白細(xì)胞激活而產(chǎn)生的活性過氧化物（氧自由基O2-） 3、抑制被活化細(xì)胞中的血小板凝集因子的合成 4、消除次氯酸的作用，可將次氯酸限制在細(xì)胞外，防止彈性

44、蛋白 酶破壞結(jié)締組織 5、防止α-1-蛋白酶抑制劑失活 6、抑制蛋白酶（例如彈性蛋白酶、膠原蛋白酶）7、抑制組胺釋放 8、通過抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成 9、通過抑制金屬蛋白酶（M

45、etalloprotease）合成而減輕骨基質(zhì)的降解 10、彈力抑制誘導(dǎo)性血小板凝集作用,尼美舒利作用機(jī)制的新進(jìn)展,【M.Bevilacqua.E.Magni Drug 46（Suppl.1）:40-47】,抗 炎 作 用 1. 抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C產(chǎn)生的氧自由基 產(chǎn)物,從而抑制炎癥的反應(yīng)。,2. 與其他NSAIDS相反，尼美舒

46、利能抑制人類嗜堿性粒 細(xì)胞組織胺的釋放，因而可應(yīng)用于治療慢性哮喘。 3. 抑制血小板活化因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大。,退 熱 作 用 ☆ 抑制同型和異型多形核白細(xì)胞的聚集，減輕炎癥反應(yīng)。 抗蛋白酶效應(yīng) ☆ 尼美舒利能抑制基質(zhì)溶解素釋放入基質(zhì)、防止金屬蛋白 酶抑制劑降解、防止金屬蛋白酶激活且呈劑量效應(yīng)關(guān)系， 減輕骨關(guān)節(jié)炎癥中膠愿纖維和蛋白

47、多糖的代謝異常。,0,9,8,7,6,5,4,3,,尼美舒利和消炎痛對COX-1的抑制作用對數(shù)濃度（M）,尼美舒利和消炎痛對COX-2的抑制作用對數(shù)濃度（M）,尼美舒利與傳統(tǒng)NSAID比較特點(diǎn),1、它對炎癥過程中產(chǎn)生的前列腺素合成酶有選擇性抑制作用， 而對胃腸道粘膜有保護(hù)作用的前列腺素抑制較少，可避免 或減輕因長期用藥而引起的胃腸道粘膜損害

48、 2、抑制激活的白細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，可減輕炎癥時氧自由基導(dǎo) 致的損害，其中以呼吸道結(jié)締組織及軟骨組織更有明顯的臨床意義。 3、抑制組胺釋放，也不會促使白三

49、烯的合成，因而不會像阿斯匹 林等引起的過敏反應(yīng)，導(dǎo)致支氣管收縮。 動物試驗(yàn)還證明，局部應(yīng)用賽撲達(dá)時，也可達(dá)到抗炎的效果。,抗風(fēng)濕藥物,非甾體類抗炎藥（NSAID）甾體類抗炎藥（SAID）改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）或稱慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARD）生物制劑（Biologic Agents),關(guān)節(jié)炎的藥物治療,關(guān)節(jié)炎止痛藥NSAID

50、關(guān)節(jié)內(nèi)注射,類風(fēng)濕NSAIDDMARD關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素,RA臨床治療原則美國風(fēng)濕病協(xié)會治療原則,初期用藥(通常為NSAID),加用胃腸道保護(hù)劑 初期使用NSAID即加胃腸道保護(hù)劑,NSAID所致胃腸道不耐受 在胃腸道潰瘍的危險因素,ACR Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthriti

51、s Rheum 1996,OA的綜合治療美國風(fēng)濕病協(xié)會的治療原則,非藥物治療對乙酰氨基酚至1g qid其它止痛藥，小劑量布洛芬或非乙酰水楊酸足量NSAID加米索前列醇，如果存在危險因素,,,,關(guān)節(jié)炎帶來的負(fù)擔(dān),大約1/7的北美洲居民患關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎　 １/1０ 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 1/100 引起老年人（>65歲）活動受限最 常見的慢性疾病 醫(yī)療費(fèi)用+間接費(fèi)用=每年550億美元,,,非藥物治