侯健多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

1、多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究,第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院血液科全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心,侯 健,Translational Medicine: from bench to bedside,,,VCAM-1Fibronectin,,ICAM-1,,,,,,LFA-1,MUC-1,VLA-4,CytokinesIL-6, VEGFIGF-1, SDF-1?BAFF, APRILBSF-3,TNF?TGF?VEGF,,,,,NF-

2、?B,,NF-?B,,,,BMSC,,,adhesion molecules,,,,NF-?B,,,,Smad, ERK,,,,,,,,JAK/STAT3,MEK/ERK,PI3-K,,,,,GSK-3?FKHRCaspase-9NF-?BmTORBad,,,PKC,,,Bcl-xLMcl-1,MEK/ERKp27Kip1,,NF-?B,,Bcl-xLIAPCyclin-D,,,MM,SurvivalAnti-ap

3、optosisCell cycle,,,SurvivalAnti-apoptosisCell cycle,,,proliferation,SurvivalAnti-apoptosis,Akt,,,migration,,ProliferationAnti-apoptosis,,cytokines,,,,,,,,Raf,,,,,,,,,,,,,,,,,FGFR3,Adhesion,骨髓微環(huán)境與骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和耐藥,Hid

4、eshima T and Anderson KC. Nat Rev Cancer 2007,,SC,,,CD40,CS1,BAFF-R,,Cell surfacetargets,,VEGFR,1962,1983,1986,1996,1999,2000+,,,,,,,,二膦酸鹽,口服馬法蘭+潑尼松,VAD,大劑量地塞米松,自體干細(xì)胞支持下的大劑量化療,蛋白酶體抑制劑新一代免疫調(diào)節(jié)劑,多發(fā)性骨髓瘤治療的發(fā)展史,大劑量馬法蘭,,1984

5、,沙利度胺,ABMT,,硼替佐米：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的快速轉(zhuǎn)化,I期臨床試驗(yàn)2000 靶向于骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境，能克服體內(nèi)外耐藥 針對(duì)難治復(fù)發(fā)骨髓瘤開展了II期臨床試驗(yàn)2003獲FDA批準(zhǔn)：CR率35%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間12個(gè)月 III期臨床試驗(yàn)：與地塞米松比較，治療復(fù)發(fā)骨髓瘤 FDA批準(zhǔn)其用于難治性骨髓瘤：硼替佐米延長(zhǎng)TTP和OS2006 新的蛋白酶體抑制劑和聯(lián)合用藥方案 作為一線治療，有很高的總反應(yīng)率

6、和CR率2008 FDA批準(zhǔn)硼替佐米為MM一線治療用藥2010 研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米在MM鞏固和維持治療中有效,1998-2000：Len作用于骨髓瘤細(xì)胞(通過(guò)caspase-8促進(jìn)凋亡)及骨髓微環(huán)境2001：I期臨床試驗(yàn)，最大耐受劑量為25mg，毒副作用不大，79%的患者≥SD2002：三個(gè)II期試驗(yàn)肯定了其療效和耐受性；Dex能提高Len的ORR2006：針對(duì)復(fù)發(fā)MM的III期臨床試驗(yàn)表明，Len+Dex優(yōu)于安慰劑+Dex

7、 (OR,CR,TTP,OS)，獲FDA批準(zhǔn)2009：針對(duì)復(fù)發(fā)和新診斷的MM的13項(xiàng) II-III期臨床試驗(yàn)表明，Len+Bort+Dex聯(lián)用獲得較好的ORR2012：III期臨床試驗(yàn)，Len能延長(zhǎng)自體移植患者的PFS和OS2013：III期臨床試驗(yàn)，用Len+Dex直至PD能延長(zhǎng)PFS和OS,來(lái)那度胺：從實(shí)驗(yàn)研究到臨床應(yīng)用,,來(lái)那度胺治療骨髓瘤的作用機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,MM cells,Bone Marrow S

8、tromal Cells,Dendritic Cells,IL-6TNF?IL-1?,A,IL-2IFN ?,,,CD8+ T Cells,,,,C,E,,,,Bone Marrow Vessels,,,,,,,ICAM-1,VEGFbFGF,,,,D,B,,,,,,NK CellsNK-T Cells,Hideshima et al. Blood 96: 2943, 2000Davies et al. Blood 98:

9、 210, 2001Gupta et al. Leukemia 15: 1950, 2001,Mitsiades et al. Blood 99: 4525, 2002Lentzsch et al Cancer Res 62: 2300, 2002 LeBlanc R et al. Blood 103: 1787, 2004Hayashi T et al. Brit J Hematol 128: 192, 2005,,,,,,P

10、KC?,NFAT,PI3K,IL-2,,,,,,CD28,,,,,,新發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)劑作用機(jī)制,,Kronke et al, Science, 2014 Lu et al, Science,2014,Stewart AK, Richardson PG, San Miguel JF Blood 2009,聯(lián)合用藥方案應(yīng)用于骨髓瘤一線治療,蛋白酶體抑制劑的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)NF-kB？,多種腫瘤NF-kB

11、活性升高，為何MM效果特別好？為何NF-kB抑制劑對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的抑制不如萬(wàn)珂？,骨髓瘤細(xì)胞的軟肋,骨髓瘤患者血清M蛋白可以超過(guò)100g/l (AFP是以μg/l為單位的)骨髓瘤細(xì)胞每分鐘可以分泌10000至80000個(gè)M蛋白分子其中1/4至1/3可能發(fā)生錯(cuò)誤折疊未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,,Protein,,,protein aggregates(toxic),,26S proteasome,,,Aggresome

12、,Panibinostat,Vorinostat, ACY1215,,,,,,Microtubule,Autophagy,Bortezomib, Carfilzomib, NPI0052, MLN9708, ONX 0912,,,,Lysosome,,,研究合理的聯(lián)合治療方案(聯(lián)合HDAC),Hideshima et al. Clin Cancer Res. 2005;11:8530.Catley et al. Blood. 200

13、6;108:3441-9.,Vorinostat治療復(fù)發(fā)難治MM,VANTAGE 088:國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲研究，比較Vorinostat或安慰劑聯(lián)合硼替佐米，治療復(fù)發(fā)難治MMVorinostat+硼替佐米組對(duì)復(fù)發(fā)難治患者有效顯著提高治療反應(yīng)率：ORR 54% vs 41%(P<0.0001);CBR 71% vs 53%(P<0.0001)聯(lián)合用藥組的PFS、TTP比安慰劑+硼替佐米組更長(zhǎng)PFS 風(fēng)險(xiǎn)比（hazar

14、d ratio）下降了23%(P=0.01)兩組的PFS分別為7.63月(6.9–8.4)、6.83月(5.7–7.7)最常見的3-4級(jí)不良事件為（vorinostat組 vs 安慰劑組）：血小板減少(45% vs 24%), 中性粒細(xì)胞減少(28% vs 25%),貧血(17% vs 13%,Dimopoulos et al Lancet Oncol 2013; 14: 1129-40.,Panobinostat治療復(fù)發(fā)難治MM

15、,PANORAMA 1隨機(jī)雙盲II期臨床試驗(yàn)，比較Panobinostat或安慰劑+硼替佐米、地塞米松治療復(fù)發(fā)難治MM中位PFS延長(zhǎng)4月，ORR、OS無(wú)顯著差異， nCR/CR率增加2倍(28% vs 16%)以下毒副作用發(fā)生率在PAN-BTZ-Dex組較高：3、4級(jí)腹瀉(25.5% vs 8%), 疲乏(23.0% vs 11.9%), 血小板減少 (67.4% vs 31.4%), 白細(xì)胞減少 (34.5% vs 11.4%)

16、, 因急性事件導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率(33.6% vs 17.3%). PANORAMA 2PAN-BTZ-Dex方案對(duì)既往反復(fù)治療過(guò)的、對(duì)硼替佐米耐藥的MM患者的療效：ORR 34.5%; CBR 52.7%; 中位 PFS: 5.4月; 中位 OS: 17.5月1,2 有必要繼續(xù)尋找毒性小但選擇性更高的HDACi,Richardson PG, et al. Blood. 2013;122:2331-2337Richards

17、on PG et al. Blood 2013; 122:Abstract 1970,,,Early mutationnot in late sample,New mutations in late sample,全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)MM進(jìn)展過(guò)程中獲得新的分子生物學(xué)異常,Early Tumor,Late Tumor,,Bolli et al, Nature Comm 2014,骨髓瘤基因組演化及克隆演變,No Change,Differe

18、ntial Clonal Response,Linear Evolution,Branching Evolution,,Bolli et al, Nature Comm, 2014,正在研究中的靶向治療藥物,BTK inhibitors KSP inhibitors (Array 520)AKT inhibitorNuclear transport inhibitors (KPT)CDK inhibitorsBromodoma

19、in inhibitors,,抗體介導(dǎo)的細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒作用 (ADCC),ADCC,補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用 (CDC),CDC,通過(guò)靶向信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)凋亡和阻滯骨髓瘤生長(zhǎng),Lucatumumab or Dacetuzumab (CD40)Elotuzumab (CS1)Daratumumab (CD38)XmAb?5592 (HM1.24),huN901-DM1 (CD56)nBT062-maytansinoid (CD1

20、38)1339 (IL-6)BHQ880 (DKK1)RAP-011 (activin A)Daratumumab (CD38),,,Daratumumab, SAR (CD38),以單抗為基礎(chǔ)的骨髓瘤靶向治療,Tai & Anderson Bone Marrow Research 2011,在基因和蛋白水平，骨髓瘤細(xì)胞均高表達(dá)CS1Elotuzumab(Elo)是以CS1為靶點(diǎn)的人源化單抗用Elo治療MM的臨床試驗(yàn)

21、中，治療反應(yīng)為SD臨床前研究表明，來(lái)那度胺可以增強(qiáng)Elo抗骨髓瘤的ADCC作用(Tai et al, Blood 2008)I/II期臨床試驗(yàn): Len+Dex+Elo治療復(fù)發(fā)MM的反應(yīng)率為80-90%, PFS>33月一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（比較Len+Dex+Elo 與 Len+Dex治療復(fù)發(fā)MM的療效）正在進(jìn)行中,,Elotuzumab Len Dex,,Daratumumab Anti-CD 38 MoAb,,DeWe

22、ers et al, J Immunol 2011; 186: 1840 Laubach et al 2014;23:445.,I期臨床試驗(yàn)：29例患者中，18例獲益 (5PR,4MR,9SD),16 mg/kg: in the 4 of 7 responders who had >=5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared following treatment. 16

23、mg/kg: in the 4 of 7 responders who had >=5% BM PCs at study entry, the BM PCs were cleared following treatment.,35% (16mg/kg) vs 10% (8mg/kg) response Lokhosrt et al ASCO 2014,Daratumumab治療后M蛋白水平變化,Cohort A 8mg/kgC

24、ohort B 8mg/kgCohort C 8mg/kgCohort D 16mg/kg,IMWG Criteria (for measurable disease at baseline),,S- Serum, U – Urine, F- FLC,Daratumumab/Len/Dex治療復(fù)發(fā)MM,良好的安全性 未發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量（MTD）; 通過(guò)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究決定了其RP2D；已完成安全性和療效評(píng)價(jià).ORR 75% (

25、15/20)，3 CR，6 VGPR.3例曾對(duì)來(lái)那度胺耐藥的患者: 2 PR，1 VGPR,Plesner et al ASCO 2014,針對(duì)骨髓瘤抗原特異肽的疫苗,使用具有免疫原性的HLA-A2特異的HSP、XBP1，CD138，CS1肽段，以誘導(dǎo)針對(duì)MM抗原的、MM細(xì)胞特異的、HLA限制性的CTL反應(yīng)Li R，Hou J， et al. Br J Haematol. 2014;166:690-701多功能的反應(yīng): IFN-γ

26、, 細(xì)胞毒性, 增殖, 對(duì)骨髓瘤細(xì)胞系和原代細(xì)胞的CD107a脫顆粒反應(yīng)肽特異抗體的治療反應(yīng)：特異性具有個(gè)體差異，聯(lián)合治療更有效臨床試驗(yàn)：對(duì)疫苗的免疫反應(yīng)；來(lái)那度胺和疫苗聯(lián)合的隊(duì)列研究正在招募患者,Bae et al, Leukemia 2011; 25:1610-9.Bae et al, Brit J Hematol 2011; 155: 349-61.Bae et al, Brit J Hematol 2012; 157:

27、687-701.Bae et al, Clin Can Res 2012; 17:4850-60.,DC/MM融合疫苗治療難治復(fù)發(fā)MM的I期臨床試驗(yàn),耐受良好，無(wú)自體免疫反應(yīng)在大多數(shù)患者體內(nèi)能誘導(dǎo)出特異的淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)針對(duì)新抗原的體液免疫應(yīng)答(SEREX 分析)70%的患者治療后病情穩(wěn)定,Vasir et al. Brit J Hematol 2005; 129: 687-700Rosenblatt et al Blood

28、 2011; 117:393-402.,DC/MM 融合疫苗能誘導(dǎo)體外抗MM免疫，并抑制移植瘤動(dòng)物模型體內(nèi)MM細(xì)胞的生長(zhǎng),骨髓瘤自體移植后行MM/DC融合疫苗治療,Rosenblatt et al, CCR 2013; 19: 3640-8.,CTN今年將開始實(shí)施一項(xiàng)RCT試驗(yàn)，以比較自體移植后行來(lái)那度胺±疫苗治療的療效差異,Avigan et al,PD-1/PD-L1 能降低抗腫瘤免疫應(yīng)答,Stromal PD-L1 mo

29、dulation of T cells,Immune cell modulation of T cells,PD-L1/PD-1-mediated Inhibition oftumor cell killing,IFNg-mediatedup-regulation of tumor PD-L1,Priming and Activation of T cells,PD-L2 mediated inhibition of TH-2 T

30、 cells,,,receptor,,,,Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Clin Cancer Res. 2012;18:6580.,,,腫瘤微環(huán)境PD-L1表達(dá)能抑制抗腫瘤T細(xì)胞活性 :腫瘤灶內(nèi)免疫細(xì)胞表達(dá)PD-L1腫瘤細(xì)胞亦表達(dá)PD-L1,,腫瘤內(nèi)T細(xì)胞可能減弱獲得性免疫應(yīng)答,自體移植后聯(lián)合免疫治療,自體移植后的早期階段使用抗PD-1抗體耐受性良好自體移植后應(yīng)用抗PD1抗體使腫瘤反應(yīng)性淋巴細(xì)胞

31、擴(kuò)增效應(yīng)持續(xù)6月之久自體移植后，抗PD1抗體與腫瘤疫苗聯(lián)用有希望獲得更好的療效目前正在招募患者，以研究自體DC/MM融合疫苗與抗PD1抗體聯(lián)合應(yīng)用的療效（每次使用抗PD1抗體前1周使用自體DC/MM融合疫苗）,Avigan et al, 2014,進(jìn)一步研究免疫治療開發(fā)靶向調(diào)節(jié)蛋白降解的藥物 新靶向治療和聯(lián)合用藥方案的發(fā)現(xiàn)運(yùn)用基因組方法實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確分型及個(gè)體化治療骨髓瘤將成為一種慢性病，相當(dāng)一部分患者能獲得持續(xù)CR,