葡萄球菌感染生物探索

1、葡萄球菌感染,楊 帆復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所,葡萄球菌屬概述,屬微球菌科，目前包括32種凝固酶陽性： 金黃色葡萄球菌 中間葡萄球菌 家畜葡萄球菌 等凝固酶陰性（CNS)： 表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌 溶血葡萄球菌 模仿葡萄球菌 人型葡萄球菌 頭狀葡萄球菌 木糖葡萄球菌 等其它分類：噬菌體 分子生物學(xué) 藥敏 生化反應(yīng) 等,葡萄球菌屬概述（續(xù)）,葡萄球菌在自然中分

2、布廣泛亦是人體寄殖菌： 金葡菌多見于鼻前庭、會陰 所有人皮膚均寄殖表葡等其它葡萄球菌在無芽胞菌中抵抗力最強(qiáng)： 耐熱、耐干燥、耐鹽、易對消毒劑耐藥,葡萄球菌的致病因素,毒素： 溶血素（α、β、γ、δ），殺白細(xì)胞素，表皮剝脫素， 紅疹毒素，腸毒素（A、B、C、D、E），腸毒素F（TSST-1)酶： 凝固酶，透明質(zhì)酸酶，葡激酶， 脂酶，β-內(nèi)酰胺酶，等其它： 莢膜抗原，磷壁酸，A

3、蛋白,流行病學(xué),傳染源： 患者， 金葡菌帶菌者（25-30%，醫(yī)務(wù)人員達(dá)50-90%）傳播途徑： 皮膚、粘膜、食物和空氣吸入 易感者： 皮膚、粘膜完整性破壞（燒傷、手術(shù)、侵襲性操作）， 病毒感染后肺部病變，新生兒，老年人，糖尿病，腫瘤， 粒缺，其它免疫缺陷,葡萄球菌感染,皮膚軟組織感染： 毛囊炎、癤、癰、膿皰瘡、天皰瘡、傷口感染、褥瘡感染、 肛周膿腫、麥粒腫、燙

4、傷樣皮膚綜合癥、 海綿竇血栓靜脈炎、乳腺炎血流感染： G+有接近或超過G-趨勢，葡萄球菌占40% 主要為金葡、表葡 起病急、毒血癥、關(guān)節(jié)癥狀、肝脾腫大、休克、皮疹 遷徙病灶（肝膿腫、腦膿腫、腎周膿腫、脾膿腫）,葡萄球菌感染（續(xù)）,感染性心內(nèi)膜炎（IE)： 葡萄球菌有上升趨勢 尤其心臟換瓣手術(shù)2個月內(nèi)，靜脈吸毒 金葡菌所致起病急 表葡所致亞急性起病肺炎： 主要為

5、金葡菌 繼發(fā)于病毒感染后、昏迷、頭部外傷、VAP等,葡萄球菌感染（續(xù)）,化膿性腦膜炎： 葡萄球菌腦膜炎僅占化腦1-2%，多見于兒童 血循播散、面部感染蔓延 異物植入相關(guān)感染： 血管內(nèi)導(dǎo)管、腹透管、體液分流系統(tǒng)、人工關(guān)節(jié)、人工晶體、乳房植入物，等 凝固酶陰性葡萄球菌占50% 取出異物至關(guān)重要,葡萄球菌感染（續(xù)）,腸炎： 金葡菌腸毒素（耐熱）所致 惡心、嘔吐、腹痛、

6、腹瀉尿路感染： 表葡見于有留置導(dǎo)尿史者 腐生葡萄球菌見于青壯年女性骨及關(guān)節(jié)感染： 骨髓炎、關(guān)節(jié)炎,葡萄球菌感染（續(xù)）,中毒休克綜合癥： 毒素為TSST-1 高熱、休克、腹瀉、皮疹 多見于用月經(jīng)棉塞的青年婦女 治療：病原、對癥、激素病原診斷： 根據(jù)臨床：癤、癰、毛囊炎等 細(xì)菌培養(yǎng)：結(jié)果須謹(jǐn)慎解釋 注意鑒別寄殖與感染 有時需多次

7、培養(yǎng),葡萄球菌感染的耐藥機(jī)制,產(chǎn)青霉素酶甲氧西林耐藥（methicillin-resistant Staphylcoccus, MRS）： mec基因編碼，菌株間傳播 靶位改變（產(chǎn)生PBP2a） 藥敏顯示對苯唑西林或甲氧西林耐藥（實際以頭孢西丁檢測） 視為對現(xiàn)有所有β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥（不論藥敏結(jié)果如何） 同時對許多種抗菌藥物耐藥 應(yīng)選用糖肽類、利奈唑胺等藥物治

8、療,葡萄球菌感染的耐藥機(jī)制,VISA （vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus ） 日本、美國發(fā)現(xiàn)，危害嚴(yán)重VRSA （vancomycin-resistant Staphylococcus aureus ） 美國2002年報道2株臨床分離VRSA，現(xiàn)共報道10株左右；自溶酶缺乏： MBC / MIC>10，臨床意義不明外排機(jī)制： 排出四環(huán)素類

9、、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素導(dǎo)致耐藥,根據(jù)藥敏結(jié)果分類,苯唑西林 S →甲氧西林敏感葡萄球菌青霉素 S →不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌青霉素 R → 產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌苯唑西林 R →甲氧西林耐藥葡萄球菌,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性,2000年，上海地區(qū)11家醫(yī)院耐藥監(jiān)測：共分離G+菌 6297 株（醫(yī)院感染分離株居多）金葡菌 1976 株 其中 MRSA 62.7

10、%CNS 2629 株 其中 MRCNS 76.9%全部葡萄球菌產(chǎn)青霉素酶MRSA、MRCNS均多重耐藥MSSA、MSCNS對以下藥物敏感率>90%: 苯唑西林，阿莫西林/克拉維酸， 第一、二、三代頭孢菌素,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株,,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株,,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株,,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感

11、性：MSSA，35株,,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株,,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株,,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株,,上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株,,耐藥性變遷趨勢,絕大部分菌株產(chǎn)青霉素酶;MRS在醫(yī)院感染分離葡萄球菌中比例不斷升高；MRS在社區(qū)感染也開始出現(xiàn);美國、日本VISA流行;2002年美國發(fā)現(xiàn)VRSA;,抗葡萄球菌藥物：β內(nèi)酰胺類,耐酶青霉素：苯唑西林、

12、鄰氯西林頭孢菌素酶抑制劑合劑：氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸其他β-內(nèi)酰胺類仍是治療甲氧西林敏感葡萄球菌感染首選藥物:最大劑量組織濃度安全性延長糖肽類、利奈唑胺壽命,抗葡萄球菌藥物,氨基糖苷類： 慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、阿貝卡星，主要用于聯(lián)合用藥；氟喹諾酮類林可酰胺類 克林霉素、林可霉素SMZ-TMP,糖肽類藥物,多年保持對葡萄球菌的良好抗菌活性，但遇強(qiáng)不弱，遇弱不強(qiáng)，相比β內(nèi)酰胺類對MSS

13、A無優(yōu)勢（考慮抗菌活性、劑量、組織濃度等因素）；目前仍是耐藥革蘭陽性球菌的首選；替考拉寧：未在美國上市；也有腎功能損害；體外抗菌活性與萬古霉素相仿；半衰期47～100h，遠(yuǎn)長于萬古霉素的4～6h；國內(nèi)多數(shù)醫(yī)生用量偏?。咳?lt;6mg/kg)；首日最大負(fù)荷劑量可為12mg/kg q12h；,抗葡萄球菌藥物：糖肽類,但：過敏反應(yīng)（皮疹、藥物熱）多見；用于腎功能不全患者存在顧慮并需要調(diào)整劑量；組織濃度不高，尤其在CN

14、S及肺部；耐藥性的隱憂與現(xiàn)實（MIC值漂移，VRE， VISA，VRSA）；,抗葡萄球菌藥物：利奈唑胺 (Linezolid),噁唑烷酮類，作用機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；2000年在美國上市；抗菌譜及適應(yīng)證VRE感染，包括合并菌血癥MSSA、 MRSA或肺炎鏈球菌（包括MDRSP）所致HAP肺炎鏈球菌（包括 MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血癥MSSA、 MRSA、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌所致單純性和復(fù)雜性皮膚

15、軟組織感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）,利奈唑胺的臨床地位,利奈唑胺作為結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制迥異的抗菌藥物：與糖肽類無交叉過敏或交叉耐藥；治療選擇的多元化可減少耐藥發(fā)生機(jī)率；腎功能不全無需調(diào)整劑量；組織濃度高（CSF/Blood ≥0.6；肺泡上皮細(xì)胞襯液/Blood 4.5）； J Antimicrob Chemother 2003; 51, Suppl. S2, ii17–ii25 Antimicr

16、ob Agents Chemother. 2006; 50:3971-6..口服制劑使序貫治療成為可能；,利奈唑胺的臨床地位,上市9年，進(jìn)入成熟期（循證醫(yī)學(xué)資料初步完善，適應(yīng)證有望增加，被寫入一些指南）；在熱病除前述適應(yīng)證外，還被推薦用于：骨髓炎、人工關(guān)節(jié)感染、中樞感染、心內(nèi)膜炎、粒缺發(fā)熱、海綿竇血栓性靜脈炎、靜脈導(dǎo)管感染等；但是：不良反應(yīng)：骨髓抑制，外周神經(jīng)、視神經(jīng)病，乳酸酸中毒，血清素綜合癥等，多見于療程大于28天患者；耐

17、藥：已有腸球菌等耐藥的報道；國內(nèi)上市僅1年，醫(yī)生需要進(jìn)一步熟悉；,對新藥的評價波動,如同對戀人的評價,,對新藥的評價波動,,抗葡萄球菌藥物：夫西地酸（Fusidic Acid),抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，與其它類藥物無交叉耐藥；對葡萄球菌具抗菌活性，多年來葡萄球菌對其耐藥性保持低水平；有靜脈和口服制劑，可序貫治療；組織濃度較高；利奈唑胺上市前是替代糖肽類治療MRS感染的首選藥物；近年來探索與萬古霉素等聯(lián)合應(yīng)用;靜脈滴注宜緩慢以減

18、少靜脈炎等局部反應(yīng);,磷霉素與利福平,磷霉素阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成;抗菌譜廣(包括MRSA，糞腸球菌，銅綠）；組織濃度高（包括CNS）；不良反應(yīng)少（主要是胃腸道反應(yīng)）利福平抑制細(xì)菌RNA合成；抗菌譜廣；組織濃度高（包括CNS）；市場多為口服制劑；不宜單獨應(yīng)用；通常用于聯(lián)合用藥；,替加環(huán)素 (Tigecycline),甘氨酰環(huán)素（米諾環(huán)素的衍生物），抑制蛋白質(zhì)合成；廣譜抗菌藥覆蓋大多數(shù)耐藥G+、G-和厭氧菌對假單胞

19、菌屬無活性適應(yīng)證：復(fù)雜性皮膚軟組織感染；復(fù)雜性腹腔感染；已完成HAP國際多中心臨床試驗，但還未獲批準(zhǔn)；國內(nèi)已完成臨床試驗，可能明年上市；是近十多年來治療革蘭陰性菌感染藥物唯一亮點，可望在治療泛耐藥不動桿菌、腸桿菌科細(xì)菌細(xì)菌中發(fā)揮作用，估計在革蘭陽性菌治療方面地位有限；但胃腸道反應(yīng)較多；,達(dá)托霉素 (Daptomycin）,環(huán)脂肽類（Cyclic lipopeptide ）抗菌譜MSSA、MRSA, 化膿性、無乳等鏈球菌

20、；腸球菌批準(zhǔn)適應(yīng)證敏感革蘭陽性菌所致復(fù)雜性皮膚、皮膚結(jié)構(gòu)感染金葡菌血流感染，包括右側(cè)心內(nèi)膜炎國內(nèi)未上市，將進(jìn)行臨床試驗；被肺表面活性物質(zhì)滅活，不能用于肺炎；,奎奴普丁/達(dá)福普汀 (Quinupristin/dalfopristin),鏈陽性菌素類，為Q-D 30:70 的復(fù)合劑，與細(xì)菌核糖體50s 亞基不可逆地結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)合成;抗菌譜萬古霉素耐藥屎腸球菌PRSPMRSA、MRCNS糞腸球菌耐藥適應(yīng)證菌血癥

21、 - 萬古霉素耐藥屎腸球菌金葡菌和化膿性鏈球菌所致cSSTI國內(nèi)未上市；必須中心靜脈給藥；,其他新抗感染藥物,新糖肽類： Dalbavancin（長半衰期，qw給藥）；Telavancin；Oritavancin；新頭孢菌素Ceftobiprole， ceftaroline；對MRSA有抗菌活性,經(jīng)驗治療考慮葡萄球菌感染時,不要寄望于細(xì)菌為不產(chǎn)酶菌株；醫(yī)院感染需應(yīng)用對MRS有效藥物；社區(qū)感染也要警惕MRS可能；

22、,葡萄球菌感染的病原治療,不產(chǎn)青霉素酶菌株（極少）： 青霉素產(chǎn)青霉素酶菌株： 一代頭孢菌素、耐酶青霉素、酶抑制劑合劑MRSA、MRCNS或β內(nèi)酰胺類過敏患者: 糖肽類、利奈唑胺、夫西地酸,葡萄球菌感染的治療（續(xù)）,嚴(yán)重感染須聯(lián)合用藥常用聯(lián)合用藥： 耐酶青霉素 +氨基糖苷類 一代頭孢 +氨基糖苷類 腎毒性，需TDM 萬古/去甲 +氨基糖