解熱鎮(zhèn)痛抗炎

1、1,第 20 章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院免疫與生化藥理李曉娟lixiaoj@fimmu.com,2,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥： 是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中除苯胺類外，大多數(shù)兼有抗炎、抗風(fēng)濕作用，有的還有抗痛風(fēng)作用。 由于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs）

2、。,3,1750年：柳樹皮治療“發(fā)熱”取得成功，柳樹皮苦味苷——名為“水楊苷”1838年：從水楊苷制成水楊酸1860年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上市,解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史,4,20世紀(jì)：全人工合成時代。吡唑酮類、滅酸類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世 。近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，C

3、OX-2 抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮。,解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史（續(xù)）,5,藥物分類：1. 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥 水楊酸類, 苯胺類 吲哚類, 有機(jī)酸類 吡唑酮類, 2. 選擇性環(huán)氧酶抑制藥 塞來昔布 美洛昔康 尼美舒利,6,藥物作用機(jī)制,7,一. 環(huán)氧酶（cyclooxygenase, CO）途徑二. 脂氧酶（lipoxygenase, LO）途徑,游離的AA經(jīng)過兩條

4、途徑被代謝：,8,9,前列腺素的代謝,10,,COX-1 環(huán)氧酶 COX-2,11,COX-1和COX-2特性比較,生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo)功能 生理學(xué) 生理學(xué)：妊娠時，PG生成增加,,,,COX-1 COX-2,保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布TXA2/PGI2,病理學(xué)：生成蛋白酶，PG及其他炎癥介質(zhì)引起炎癥,

5、選擇性抑制劑,阿司匹林，吲哚美辛等,美洛昔康，塞來昔布，尼美舒利,萘普生,非選擇性抑制劑,12,有人提出可用NSAIDs對COX-1和COX-2抑制強(qiáng)度的比率 （ COX-1/COX-2)來衡量藥物的安全性如：阿司匹林和吲哚美辛 COX-1/COX-2大于1 與布洛芬的COX-1/COX-2小于1,13,1. 解熱作用2. 鎮(zhèn)痛作用3. 抗炎抗風(fēng)

6、濕4. 其他,三、NSAID基本藥理作用,,中度慢性鈍痛(炎性疼痛)有效，而對急性銳痛和劇痛無效；無成癮性,(非處方藥);不抑制呼吸；作用部位在外周；,明顯減輕炎癥的紅、腫、熱、痛等癥狀。較好地控制風(fēng)濕及類風(fēng)濕的癥狀但不能根治,也不能防止疾病的發(fā)展及合并癥的產(chǎn)生。,降低發(fā)熱病人體溫，對正常人體溫?zé)o影響。,14,戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運(yùn)動內(nèi)分泌腺活動基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類,不感蒸發(fā)出汗皮膚血流體表面積換衣著環(huán)境條件

7、傳導(dǎo)、輻射蒸發(fā),,,,,,,,,,,,,,,,36,37,38,39,35,產(chǎn)熱,散熱,下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞：產(chǎn)熱、散熱平衡，達(dá)到體溫恒定。調(diào)定點(diǎn)學(xué)說,15,,冷敏NC敏感性,,,,,,發(fā) 熱,發(fā) 熱 機(jī) 制：,,體溫調(diào)定點(diǎn),,16,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 抑制中樞部位的環(huán)氧酶 減少PGs的合成 體溫調(diào)節(jié)中樞興奮性下降 體溫下降,,,,,17,乙酰水楊酸與氯丙嗪降溫作用比較,氯丙嗪,,乙酰水楊酸,,效應(yīng),,

8、抑制體溫調(diào)節(jié),,解熱,,作用機(jī)制,,抑制體溫調(diào)節(jié)中樞,,特點(diǎn),,1．環(huán)境溫度低——降溫1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著2）可降發(fā)熱、正常體溫2．高溫環(huán)境——升溫,只降發(fā)熱體溫不降正常體溫,,,,用途,,人工冬眠療法（降溫）,,治療發(fā)熱,,,18,,組織損傷、炎癥或過敏,化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放,組織胺、 5-HT、緩激肽 PG 解熱鎮(zhèn)痛藥,引起疼痛,感覺神經(jīng)末梢,(PGE1、PGE2、PGF2α),,,,,,,,痛

9、覺增敏,致痛,,（—）,,,,,炎癥疼痛的形成及解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理,,,,,致痛,19,,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,,,,協(xié)同作用,,（—）,,,,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,,炎癥的形成及解熱鎮(zhèn)痛藥的抗炎機(jī)理,20,第一節(jié),非選擇性環(huán)氧酶抑制藥,21,阿司匹林（乙酰水楊酸）[藥動學(xué)] 口服酸性環(huán)境吸收多。 對肝藥酶有自身誘導(dǎo)

10、作用。 肝臟代謝，腎排泄（受尿液pH影響）。 服用過量致血游離水楊酸濃度上升，出 現(xiàn)中毒癥狀。,一 水楊酸類,22,分布,血漿蛋白結(jié)合率80％～90％,,,組織,,關(guān)節(jié)腔,,腦脊液,,胎盤,23,[藥理作用與臨床應(yīng)用]1、解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕 Aspirin具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對體溫正常者一般無影響。 其鎮(zhèn)痛作用對輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。,臨床常

11、用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等,24,抗風(fēng)濕作用: 能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后24?48h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療； 也能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛。 抗風(fēng)濕作用時用至最大劑量。,25,2. 影響血栓形成,抗血栓形成,(每日口服75mg),(血小板 COX),(血管壁 COX),促血栓形成,小劑量a

12、spirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動脈硬化性疾病預(yù)防術(shù)后血栓形成。,糖尿病導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變，糖尿病患者的眼睛比一般人的眼睛多出三倍的血凝塊。血凝塊阻擋血液流到視網(wǎng)膜，造成逐漸失明,哈佛眼科研究中心的馬拉·羅仁斯醫(yī)生 《糖尿病》要有效預(yù)防失明，患者須在初期服用阿司匹林,27,3、其它 兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)治療 避孕、減少腸癌發(fā)生率。 最近報道，腦內(nèi)COX-2過度表達(dá)與老年性癡呆有關(guān)，認(rèn)

13、為每天服用100mg對老年癡呆發(fā)生有阻遏作用。,28,[不良反應(yīng)]1、胃腸道反應(yīng)2、凝血障礙3、過敏反應(yīng)：阿司匹林哮喘4.水楊酸反應(yīng)5、瑞夷（Reye）綜合征6、對腎臟的影響,不良反應(yīng),1.胃腸道反應(yīng) 誘發(fā)或加重潰瘍2.加重出血傾向 治療量：不可逆抑制血小板聚集 大劑量、長期：抑制凝血酶元合成 注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停 用,直接刺激；抑制胃粘膜PG合成同服抗酸藥或用腸溶片緩解,3．過敏

14、反應(yīng) 易誘發(fā)哮喘aspirin哮喘（AIA） :內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)增多，支氣管痙攣應(yīng)用LT抑制藥或抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素或PGE2,頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯亂 解救：立即停藥，靜滴碳酸氫鈉溶液,4. 水楊酸反應(yīng)（5g/d）,5.瑞夷綜合癥（Reye’s syndrome）,肝衰竭合并腦病，病毒性感染患兒不宜用,32,二、苯胺類,（ phenacetin ）,60

15、％,35 ％,又稱撲熱息痛 paracetamol,,*肝損害←,幾無抗炎抗風(fēng)濕,對氨基苯乙醚,,← 70 ％～ 80 ％,33,對乙酰氨基酚及非那西?。╝cetaminophen） （phenacetin） 非那西丁在體內(nèi)代謝成對乙酰氨基酚。 兩者均有藥理活性。,34,[作用及應(yīng)用] 對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，幾無抗炎抗風(fēng)濕作用,無明顯胃腸刺激。 主要用于解熱鎮(zhèn)痛、不能耐受阿斯匹林的疼痛患者。

16、 原因： 對中樞環(huán)氧酶抑制作用強(qiáng)，對外周環(huán)氧酶抑制作用弱.,35,三.吲哚衍生物及類似物,36,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）是最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一[藥理作用]有顯著抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果。不良反應(yīng)多，僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例。[應(yīng)用]急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱,37,[不良反應(yīng)] 較多，高達(dá)30%-50%，20%停藥。

17、 1．胃腸反應(yīng)：誘發(fā)或加重潰瘍，胃出血等。 2．中樞癥狀：有頭痛、幻覺、精神癥狀。 3．造血系統(tǒng)： 各種血細(xì)胞減少，再生障礙貧血。 4．過敏反應(yīng)： 皮疹，哮喘，多見兒童，甚至死亡。禁忌：孕婦、兒童、精神異常、潰瘍、癲癇及 腎病者。,38,四. 有機(jī)酸類,39,布洛芬（ibuprofen） 第一個應(yīng)用到臨床的丙酸類的NASIDs。 [作用] 具有較好的抗炎解熱及鎮(zhèn)痛作用。 [

18、應(yīng)用] 1.風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎; 2. 一般解熱鎮(zhèn)痛。 [不良反應(yīng)] 胃腸道反應(yīng)較輕，易于耐受。 最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，長期使用可引起胃出血，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、惡丙嗪,40,雙氯芬酸,鄰氨基苯乙酸（滅酸）類衍生物。[作用]解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎效應(yīng)強(qiáng)于吲哚美辛、萘普生。改變脂肪酸的釋放或攝取，降低白細(xì)胞間游離花生四烯酸的濃度。

19、[應(yīng)用]用于類風(fēng)關(guān)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)后疼痛、痛經(jīng)等,41,烯醇酸類比洛昔康：關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，肩周炎等, 長期使用胃潰瘍美洛昔康：對COX-2選擇性高過Cox-1氯諾昔康:對COX-2選擇性高過Cox-1, 鎮(zhèn)痛抗炎強(qiáng)，解熱弱中樞鎮(zhèn)痛作用，誘導(dǎo)內(nèi)源性阿片肽釋放,42,異丁芬酸類舒林酸吲哚乙酸類衍生物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磺基代謝產(chǎn)物后有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎活性胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低,43,五 吡唑酮類,44,保泰松（ph

20、enylbutazone）羥布宗（oxyphenbutazone）[藥理作用] 抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱[應(yīng)用] 主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、急性血栓性靜脈炎等。 毒性大，不良反應(yīng)多,已少用。,45,萘丁美酮治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,六. 烷酮類,46,第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥,解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用主要與抑制環(huán)氧酶-2有關(guān)。傳統(tǒng)藥物為非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥。抑制環(huán)氧

21、酶-1與不良反應(yīng)有關(guān)。,47,塞來昔布（celecoxib）,抑制COX-2的作用是COX-1的375倍。治療量對COX-1沒有影響，也不影響TXA2的合成。經(jīng)肝代謝，隨尿液和糞便排出。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、RA、 OA治療，術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)血栓形成傾向病人慎用，磺胺過敏禁用。,48,美洛昔康(Meloxicam) 酸性烯醇式羰酰胺化合物。 其效價強(qiáng)度高于indomethacin、naproxen、aspirin和雙氯芬酸（

22、diclofenac）。[應(yīng)用]： 對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用[不良反應(yīng)]： 對血小板聚集功能無明顯影響。 長期應(yīng)用，胃黏膜損傷及胃腸出血發(fā)生率也遠(yuǎn)低于naproxen和diclofenac緩釋片。,49,尼美舒利 Nimesulide Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2作用，抗炎作用強(qiáng)而不良反應(yīng)較小。[應(yīng)

23、用]： 常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及呼吸道、耳鼻喉、軟組織和口腔的炎癥。[不良反應(yīng)]： 偶有消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但輕微而短暫。,50,病案討論式學(xué)習(xí)（Case based study ,CBS）,51,1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與鎮(zhèn)痛藥有何不同？2、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的作用機(jī)制？3、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的解熱特點(diǎn)？4、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的鎮(zhèn)痛特點(diǎn)？5、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的抗炎特點(diǎn)？,問題?,52,6、解釋“非甾體抗炎藥”7、阿司匹林的體

24、內(nèi)過程有何特點(diǎn)？8、阿司匹林如何防治腦血栓？9、阿司匹林對PGI2和TXA2影響特點(diǎn)？10、阿司匹林的不良反應(yīng)？11、COX1COX2的區(qū)別及藥物影響意義12、你知道“去痛片”“安痛定”成份嗎？,53,病例討論,54,處方中常用縮寫詞,,Rp. R. 取,aa 各,a.c. 飯前,p.c. 飯 后,h.s. 臨睡前,i.d. 皮內(nèi)注射,i.h. 皮下注射,i.m. 肌內(nèi)

25、注射,S.; Sig. 標(biāo)記；注明,i.v. 靜脈注射,,,q.d . 每日一次,,q.n. 每晚一次,b.i.d. 一天二次,t.i.d. 一天三次,q.i.d. 一天四次,q.4h. 每四小時一次,s.o.s. 必要時,St. 立即,,i.v.gtt 靜脈滴注,Tab. 片劑,Inj. 注射劑,A.S.T. 皮試后,p.r.n

26、 需要時,3,55,1、張X,26歲，發(fā)熱，不思飲食，咽痛一天。 查：T（體溫)39.20C,咽喉紅腫＋＋； 診斷：急性扁桃體炎Rp. 安痛定2ml/支，im 撲熱息痛0.5/片X6，發(fā)熱時 2片po 你知道安痛定、撲熱息痛嗎？ 你認(rèn)為此情況處理如何？,56,2、徐X,男，30歲，由于飲食不當(dāng)昨夜 上腹疼痛，返酸，嘔吐兩次。今日凌晨 就醫(yī)。

27、查：面色蒼白、冷汗、身體卷曲 痛苦 面容。T37.80C,HR,Bp 正常 診斷：胃腸痙攣Rp. 復(fù)方阿司匹林12片，2片/次，po （含阿司匹林、非那西丁、咖啡因）你認(rèn)為此方合適否？你如何處理？,57,3、患兒赫X,2歲，昨日起哭鬧不眠，飲食 欠佳。查：T：38.60C,面部及胸前有 散在豆粒大小水皰。 診斷：水痘R p.

28、 板藍(lán)根沖劑一盒，每次0.5袋，溫水沖服 阿司匹林 0.1g tid pc你認(rèn)為此方合適否？你如何處理？,58,4、王X,女，38歲。臨床診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，近日夜間高熱，T:39.1~39.5OC,應(yīng)用安痛定、撲熱息痛均無效。Rp. Tab.Indmethacin 50mg X6 (吲哚美辛片劑） Sig. 50mg p.r.n. po,59,5、顏X,女，38歲，兩

29、周來低熱（37.2～37.60C），乏力，全身不適，體重下降，近日關(guān)節(jié)疼痛，以腕、掌指關(guān)節(jié)明顯，呈對稱性。查：血象：Hb：100g/L 血沉：27/h；其他在正常范圍內(nèi)。 診斷：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 Rp. 布洛芬片 0.8g tid pc 萘普生片 0.5g bid pc 雷公藤總甙 20mg tid pc,60,6、施X,男 24歲，牙痛。既

30、往史： 十二指腸潰瘍 查：智齒發(fā)炎Rp. 尼美舒利 100mg bid po 牙周寧 0.5g tid pc,61,7、何X,73歲，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛 數(shù)日就醫(yī)。 既往史：兩年前患腦血栓Rp . 塞來昔布片 100mgX28 sig. 100mg bid po,62,6、張某，女 58歲 頭痛、頭暈數(shù)

31、日就醫(yī) 查：全血粘度 偏高，LDH? 甘油三酯?； 多普勒示 ：錐動脈血流緩慢。其他無明顯異常。,Rp. 1. 尼莫地平 20mgX18 Sig.20mg tid 2. 洛伐他汀　10mgX7 Sig. 10mg 晚餐時頓服 3. 阿斯匹林 0.3gX18 Sig. 0