兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議

1、兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議（2004討論稿）,中華醫(yī)學(xué)會兒科分會血液組中華兒科雜志 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 湯靜燕起草,背 景,王耀平教授執(zhí)筆了第一個兒童淋巴瘤診療建議，至今已10年余。 國際上兒童淋巴瘤的總體的5年無病生存率已達(dá)70%以上。我國仍相對落后，診斷和治療水平相差較大。,NHL Protocol Review,NHL-BFM90 Report (T-LBL)Blood ,2000,95(2):416,0-18y

2、, T-cell, F:M 24:81.106 patients, I:2, II:2, III:82, IV:19. BM(+) 15, CNS(+) 3.Protocol:ALL-like protocol.Induction: CTX 1g/m, d36,64.Re-in d36HDMTX 5.0g/m/24h X 4.Asp X 2（10000/M x 8，x4）CRT：1200 cGy for III/IV

3、Total CTX 3g, Adr 240mg/m.Total therapy 2 y.,Result5y EFS 90%No different atSex, age,LDH(>500), III or IV,immunotyping, d33 CR or not,POG 8704 Report--T-ALLand T-NHLLeukemia 1999;13:335,T-ALL 357caes, T-NH

4、L(lymphoblastic) 195whole protocol basicly like ALLAfter CR:High dose Asp 25000/m/w x 20W from d 99 as consolidationNo high dose Asp consolidation,4y EFS ALL: 68% vs 55% NHL: 78% vs 64%>,,,,,BFM 90 B-

5、cell ReportBlood 1999;94:3294,Object:LDH and early response For group III and LDH > 500 , MTX from 0.5 to 5.02 cycles for complete resected diseasesystemic chemo plus intravencular therapy for CNS positive patie

6、ns,Grouping,R1: CR, R2: no-abdomen primary or incompletely resect, LDH 500 or multiple bone,BM,CNS involvement,6 cyclesNo-CR after 2 cycles: HDAra-c+Vp-16 for 2 cycles If CR, plus another 3 cycles,Protocol B-Cell-

7、BFM-90,R1 V--A -- B R2 V--AA--BB--CR--AA--BB R3 V--AA--BB--CR--AA--BB--AA--BB PR--CC--CR--AA--BB--CC PR

8、 OP----Negtive Positive--ABMT,,,,,,,V 1 2 3 4 5 Pred 30mg/m/d x x x x x CTX 200mg/m/1h x x x x x I/T

9、 x,A 1 2 3 4 5 DX 10mg/m/d x x x x x Ifos 800mg/m/d/1h x x x x x MTX 500mg/m/24h*

10、x IT x Ara-c 150mg/m/q12h/1h xx xx Vp-16 100mg/m/1h x x *CF 12mg/m @ 48,54h,10%MTX/30’,90%23.5h,B

11、 1 2 3 4 5 Dx 10mg/m x x x x x CTX 200mg/m/1h x x x x x MTX 500mg/m/24h x IT

12、 x Adr 25mg/m/1h x,AA 1 2 3 4 5 Dx 10mg/m x x x x x Ifos 800mg/m

13、/1h x x x x x MTX 5g/m/24h* x IT x VcR 1.5mg/m x Ara-C 150mg/m/1h/q12h xx xx Vp-16 100mg/m/d/1h

14、 x x,* CF 30mg @ 42,48h, q6h ajusted as follows: >1-2umol/L 30mg/m >2-3umol/L 45mg/m >3-4umol/L 60mg/m >4-5umol/l 75mg/m >5umol/L: CFm

15、g=MTXumol/L/kg MTX 10%@30’, 90%@23.5h,BB 1 2 3 4 5 Dx 10mg/m x x x x x CTX 200mg/m/1h x x x x x MTX 5.0g/2

16、4h x IT x Adr 25mg/m/1h x,CC 1 2 3 4 5 Dx 20mg/m x x x x x VDS

17、 3mg/m(max 5mg) x Ara-C 2.0g/m/3h xx xx Vp-16 150mg/m/1h x x x IT x,CNS(+) Intraventricularly Chemo,@ AA and BB MTX

18、3mg, Pred 2.5mg d1,2,3,4 Ara-C 30mg d5@CC MTX 3mg, Pred 2.5mg d3,4,5,6 Ara-C 30mg d7,ABMT Pre-conditioning,-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0Busulfan 120mg/m* ! ! ! !VP-16 300mg/m/4h

19、 ! ! !CTX 1.5g/m/1h# ! ! ! Stem cell transfusion !* Divided p.o# If CNS(+) thiotepa 300mg/m/d x 3 replace of CTX,Result and Conclu

20、sion,R1:100%, R2: 96%, R3 78%.HDMTX effective in R2 and R3Stage III, LDH>500u/L, PEFS 81%, control 43%. 6y EFS ABMT(residual after 3 cycles) effective, 5/6 survived, control: 4/5 progress.,Confirmed the objective 1

21、,2,3,4LDH and early response (√)For group III and LDH > 500 , MTX from 0.5 to 5.0 (√)2 cycles for complete resected disease (√)systemic chemo plus intravencular therapy for CNS positive patiens (√),Improved Cure

22、 rate on Children with B-cell ALL and Stage IV B-cell NHL--Result of the UKCCSG 9003 Protocol British J of cancer 1998,77(12),2281-2285,1990-1996B-ALL 35, 13 with CNS(+)(L3>25% blasts)Stage IV B-NHL 28, 22 with CNS

23、(+)9003 based on LMB 86CNS+, 24Gy in 15 fraction,9003 Protocol,COP(1)--COPADM1(2)--COPADM2(5)-- CYVE*(8)--CYVE*(11)--COPADM3(14)- -CYVE#(17)-- COPAD(20)--CYVE#(23)COP: CTX 300mg/m d1 VCR 1mg/m d1

24、 Pred 60mg/m d1-7 IT d1,3,5,COPADM1 VCR 2mg/m d1 Adr 60mg/m/6h d2 CTX 500mg/m d2,3,4 HDMTX 8g/m/3h d1, CF 15mg/m Pred 60mg/m d1-5 IT d1,3,5,COPADM2: Same

25、as COPADM1,but VCR d1,6 CTX1.0g/m d2,3,4CYVE*(HDAra-C): Ara-C 50/m/over 12h d1-5 Ara-C 3.0g/m/over 3h d1-4 VP-16 200mg/m/over 2h d1-4,COPADM3 Same as COPADM1, but: CTX 500mg/m/d d2,3

26、IT d1CYVE#(low dose) Ara-C 50mg/m/q12h,d1-5 VP-16 150mg/m d2-4COPAD: Same as COPADM3, but no HDMTX,10 relapse(16%),CNS 2, BM 2, CNS+BM 3, Jaw 1, within 11m after Dx.2 No-CR, all of the 12 died.7(11%) died

27、 of toxicity (septic 5, septic + renal failure 2).43(69%) EFS @ average 3.1y.HD-Ara-C possibly play key role,CD 30 + Anaplastic large cell lymphoma in children: analysis of 82 patients enrolled in two consecutive studi

28、es of the french society of pediatric Oncology Blood 1998;92(10):3591,ALCL--- Malignant histocytosis80-90% T-cell, a few as B-cellt(2;5), NPM/ALK(nucleophosmine gene/tyrosine kinase gene)10-15% of all NHLSt.Jude sta

29、ge I/II 28%, III/IV 72%82 cases , total therapy 7m, no I/TB-Cell like protocol,Protocol: COP-COPAM x 2-(VEBBP-Sequence 1) x 4,,,,No CNS relapse first3y SR83%, EFS 66%No risk factor: 3y EFS 95%, >=1 factor 47%

30、St.Jude I/II: 3y EFS 94%, III/IV 55%21 cases relapse within 7-49m(median 10m)Risk factor; mediastinal mass,visceral involvement,LDH>800,Treatment Strategy (B-NHL, Large Cell) Group A (I, II)

31、 A B CR A B M2 Group B (III, IV) P A B CR A B A B M12

32、 PR C CR A B C M Residual CNS+

33、 SL-OP Tumor negative Tumor positive ABMT,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,A CTX 800mg/m2/d1, 200mg/m2/d2,3,4 VcR 2mg/m2/d1,8,15 Adr 20mg/m2/d1,2 Ara-C 500(1000,1500)mg/m2/12h/d1 I/T MTX,Ara-C,Dx d1,8,15B Ifos 1200mg/m

35、2/d1,2,3,4,5 Vp-16 60mg/m2/d1,2,3 MTX 15mg/m2/d1,2,3 VcR 2mg/m2/d8 I/T d1,8,15,MC: CTX 1000mg/m/d1 MTX 300mg/m/d15 VcR 2mg/m/d1,8,15 Pred 60m

36、g/m/d1,2,3,4,5H: CTX 750mg/m/d1 Adr 25mg/m/d1,2 VcR 2mg/m/d1 Pred 100mg/m/d1,2,3,4,5CTX in total: 12.45g/mIfos in total : 18g/mAdr in total : 245mg/m,,1994.6-2000.6明確診斷并決定接受治療者均列入統(tǒng)計隨訪至2

37、000.12.30中斷聯(lián)系超過6個月列為失訪,Results,4/52 gave up treatment within 30 days44/48 (91%) CR5/48 lost following-up at CR 5/48 relapsed and 4 died(<8m, III and IV )1/48 died of infection in CR(II),34/43 (80%) , except 5 los

38、t,Stage I,II 9/10(90%)CCRStage III-IV 25/38(66%) CCR, 25/33(76%) , except the 5 lostAll the 4 DLCL are in CR for average 29 months (4y,relapse 1) 2 had second biopsy , both were negative and in CR,本方案得出的初步結(jié)論,I、

39、II期化療強(qiáng)度已足夠III、IV期改進(jìn)藥物組合及強(qiáng)度的合理性腦膜預(yù)防有效治療時間可縮短大細(xì)胞型采用B-NHL方案合理,T-NHL,26例， 32月-13歲，中位9歲。男：女 4.2：1。III期 15例，IV期11例。骨髓浸潤11例（29%-91%）原發(fā)部位：縱隔20，鼻咽1，頸3，骨2,III-IV期 T細(xì)胞性NHL化療方案(總治療期約28個月),,治療結(jié)果,CR22例（84.6%)。失訪7例(PR2, CR5)。

40、CR中感染死亡1例復(fù)發(fā)4例 ( III期 1例, IV期3 例), 包括1例自動終止治療者.復(fù)發(fā)時間6-12個月.CCR 31個月12例.包括失訪12/26(46%).除外失訪(12/19)為66%.,兒童非霍奇金淋巴瘤診療建議,一．疾病診斷方法,懷疑NHL應(yīng)首選快速、簡便并可能明確診斷的檢查，如骨髓涂片體液（如胸腹腔積液等）腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及免疫分型檢查如不能明確診斷應(yīng)及時作病理活檢。,組織病理（細(xì)胞學(xué)）免疫分型

41、 組織病理學(xué)是NHL最基本也是最重要的診斷手段，美國國立癌癥研究所工作分類（WF）方案適合于兒童NHL，主要的組織類型為淋巴母細(xì)胞型Burkitt’s型大細(xì)胞性淋巴瘤（包括間變型）,免疫分型Burkitt’s淋巴瘤常用標(biāo)記：CD10+ ，CD19、20、22、79a + ，Ki-67 + > 85%。間變型大細(xì)胞性淋巴瘤常用標(biāo)記：CD30 +，EMA +/-，ALK +/- 淋巴母細(xì)胞型淋巴瘤（LB）常用標(biāo)記,,

42、,,分子生物學(xué)檢查Burkitt’s淋巴瘤常見t（2；8），t（8；14）或t（8；22）。間變型大細(xì)胞性淋巴瘤常見有t（2；5），ALK/NPM融合。,疾病分期檢查 （分期標(biāo)準(zhǔn) 建議采用St.Jude分期系統(tǒng)）,骨髓涂片胸腹影像學(xué)檢查（正側(cè)位胸片、腹部盆腔B型超聲或CT、MRI）腦脊液離心甩片找腫瘤細(xì)胞，必要時頭顱MRI以除外顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。選擇性全身骨掃描,治療,治療手段以化療為主，手術(shù)和放療為輔放療：除中樞浸潤、脊髓腫瘤

43、壓迫癥、化療后局部殘留病灶、姑息性治療等特殊情況外，不推薦放療。手術(shù)：手術(shù)主要用于下列情況：,除手術(shù)活檢外，無其它方法可明確診斷并作免疫分型時積極考慮活檢術(shù)估計腫塊不能完全切除時應(yīng)僅做小切口活檢術(shù)，不推薦腫瘤部分或大部分切除術(shù)。急腹癥二次活檢在落后地區(qū)如無條件化療，對于局限性疾病可采用手術(shù)治療，但復(fù)發(fā)進(jìn)展率很高。,急診處理：,氣道及上腔靜脈壓迫癥狀氣道及上腔靜脈壓迫癥狀 胸膜腔積液或心包積液時可引流改善癥狀 腫瘤細(xì)胞溶解綜

44、合癥,B-NHL（成熟B-ALL）,適應(yīng)癥:未治B細(xì)胞性NHL（無條件作免疫分型時病理形態(tài)為Burkitt’s型NHL）、或病理形態(tài)為大細(xì)胞型。未治成熟B-ALL（即骨髓中大于30%腫瘤細(xì)胞表達(dá)SIgM或/和λκ輕鏈，或腫瘤細(xì)胞有t（8；14）、t（8；22），t（8；2）各臟器功能基本正常。無先天性免疫缺陷病，無器官移植史，非第二腫瘤。,分組及治療計劃,分組R1組 化療前已完全緩解，LDH正常。R2組 LDH小于正常2

45、倍的I, II期，包括孤立 性骨病灶。R3組 III,IV期，或LDH大于正常2倍。R4組 2個療程未獲完全緩解者。,,R4,T-NHL（淋巴母細(xì)胞型）,適應(yīng)癥:未治T-細(xì)胞性NHL（或病理形態(tài)為淋巴母細(xì)胞型NHL）.各臟器功能基本正常。無先天性免疫缺陷病，無器官移植史，非第二腫瘤.分組R1組 完全緩解（即手術(shù)已完全切除腫塊）、I期，LDH小于正常值2倍。R2組 I期，LDH大于正常值2倍。II期及孤立