三十個(gè)血液病非霍奇金淋巴瘤診療指南

1、非霍奇金淋巴瘤診療指南,同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科黃亮 劉文勵(lì) 教授,NCCN 2005.1,NHL發(fā)病率,SEER NHL incidence by age, 1975–1977 and 1998–2000 (male, all races),Age at diagnosis (years),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,?5,5–9,10–14,15–

2、19,20–24,25–29,30–34,35–39,40–44,45–49,50–54,55–59,60–64,65–69,70–74,75–79,80–84,?85,1998–20001975–1977,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,No. per100,000,Ries LAG, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 2003

3、. NCI Web site.,概述,NHL分類(lèi)以形態(tài)學(xué)、自然病史、免疫表型和分子標(biāo)志為基礎(chǔ)最新的WHO分型結(jié)合了免疫表型和細(xì)胞遺傳學(xué)特征，還包括了近來(lái)確定的一些新的亞型，是對(duì)國(guó)際工作分型的補(bǔ)充,組織學(xué)分類(lèi),國(guó)際淋巴瘤分類(lèi)研究組：對(duì)1403例分類(lèi)研究DLBCL 31％濾泡性 22％小淋巴細(xì)胞（CLL型） 6％套細(xì)胞型 6％周?chē)鶷

4、細(xì)胞 6％邊緣區(qū)B細(xì)胞MALT型 5％余下各亞型均 ＜2％,NHL的分類(lèi),工作分類(lèi)低度惡性 A 小淋巴細(xì)胞性 B 濾泡型小裂細(xì)胞為主性 C 濾泡型小裂細(xì)胞和 大細(xì)胞混合性 中度惡性 D 濾泡型大細(xì)胞為主性 E 彌漫型

5、小裂細(xì)胞性 F 彌漫型小和大細(xì)胞混合性 G 彌漫型大細(xì)胞性 高度惡性 H 免疫母細(xì)胞性 I 淋巴母細(xì)胞性 J 小無(wú)裂細(xì)胞性,小淋巴細(xì)胞性+漿細(xì)胞樣,濾泡型,（套細(xì)胞）,彌漫大B,WHO分類(lèi),,,,,,主要惰性NHL種類(lèi),濾泡型淋巴瘤（FL）小細(xì)胞淋巴

6、瘤（SLL）淋巴結(jié)邊緣帶淋巴瘤（MZL）結(jié)外邊緣帶淋巴瘤（MALT）脾邊緣帶淋巴瘤（SMZL）淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤（LPL）,概述,為得到明確的病理診斷，推薦行淋巴結(jié)活檢NCCN臨床治療指南主要針對(duì)常見(jiàn)的NHL組織學(xué)類(lèi)型間變性T細(xì)胞性、周?chē)鶷細(xì)胞性淋巴瘤同侵襲性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療方案,慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤CLL/SLL,診斷,CLL/SLL典型的免疫表型是：CD5 +、CD19 +、CD20 弱陽(yáng)性、CD

7、23 +、CD43 +/-、CD10 -、cyclinD1-CLL/SLL和套細(xì)胞淋巴瘤均是CD5 + 的B細(xì)胞腫瘤，cyclinD1 - 是鑒別它們的重要依據(jù) 為確定其系列和克隆來(lái)源：對(duì)有白血病細(xì)胞負(fù)荷的患者行包括κ/λ在內(nèi)的流式細(xì)胞術(shù)對(duì)石蠟包埋標(biāo)本行免疫組化檢查,診斷,有重要的預(yù)后價(jià)值 的標(biāo)志：熒光素原位雜交(FISH)檢測(cè)11q－、13q－、+12和17p－(TP53)FISH檢測(cè)t(11;14)有助于鑒別套細(xì)胞淋巴瘤

8、和慢性淋巴細(xì)胞白血病 CD38和/或Zap70的表達(dá)提示存在突變,分期,Ann Arbor 分期,分期,Rai分期標(biāo)準(zhǔn),檢查,免疫球蛋白定量測(cè)定骨髓活檢Zap或FISH檢測(cè)β－2－微球蛋白CT掃描或者超聲檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、直接Coombs試驗(yàn),治療,局限期(Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期)：局部照射/觀察進(jìn)展期(Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期)：治療指征包括,治療,CLL按Rai分期：低危和中危的患者可行隨訪觀察，除非達(dá)

9、到上述標(biāo)準(zhǔn)之一。高危者一經(jīng)診斷就應(yīng)該接受治療。一線治療包括：嘌呤類(lèi)似物±美羅華：氟達(dá)拉賓±美羅華 單用烷化劑：苯丁酸氮芥 以烷化劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療：環(huán)磷酰胺（苯丁酸氮芥）±強(qiáng)的松和CVP方案(包括環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松) FC±R(氟達(dá)拉+賓環(huán)磷酰胺±美羅華) 姑息性放射治療,治療,二線治療用于復(fù)發(fā)和難治的病例，包括：阿侖單抗噴司他丁+環(huán)磷酰胺±美羅華(PC

10、±R) 前述的化療方案±美羅華/阿侖單抗靜脈滴注免疫球蛋白：對(duì)反復(fù)感染的患者，尤其是莢膜菌感染和低免疫球蛋白血癥者,治療,自身免疫性血細(xì)胞減少自身免疫性溶血性貧血(AIHA)和免疫性血小板減少性紫癜(ITP)：甾體激素免疫球蛋白美羅華脾切除術(shù)純紅再障：免疫抑制藥（如強(qiáng)的松、環(huán)孢素和抗胸腺細(xì)胞球蛋白）,濾泡性淋巴瘤Follicular Lymphoma（FOLL）,診斷,濾泡性淋巴瘤有特征性的免疫

11、表型，包括CD10 +、CD23 +/-、CD43 -、CD5 -、CD20＋、cyclinD1 -和bcl-2 +(～90%)。罕見(jiàn)病例可能出現(xiàn)CD10 –和bcl-2 -90％的病例有染色體移位——t(14;18)，使得bcl-2基因與免疫球蛋白重鏈位點(diǎn)并列,檢查,大多數(shù)表現(xiàn)為彌漫性病變，要特別注意有無(wú)骨髓受累，雙側(cè)骨髓活檢能增加診斷的準(zhǔn)確性濾泡性淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)和GELF(Groupe d`Etude des

12、Lymphomes Folliculaires)標(biāo)準(zhǔn)有助于決定治療方式常規(guī)行胸、腹和盆腔的CT檢查。對(duì)部分患者可行67Ga掃描，尤其是有助于發(fā)現(xiàn)組織學(xué)類(lèi)型轉(zhuǎn)化的部位。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(PET)有助于發(fā)現(xiàn)潛在的病變,治療,1、2期濾泡性淋巴瘤（WHO分類(lèi)）的治療取決于確診時(shí)病變的受累范圍3期濾泡性淋巴瘤 (WHO/REAL分類(lèi)) 通常參照彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的方案治療,治療,未合并巨塊的局限期(Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ)F

13、OLL局部照射（30～36Gy）±化療擴(kuò)大照射,治療,合并腹部巨塊的Ⅱ期，Ⅲ、Ⅳ期FOLL,治療模式：局部照射單藥或聯(lián)合化療臨床試驗(yàn),治療,一線治療美羅華苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺CVP±RF ±R (氟達(dá)拉賓±美羅華) FND±R(氟達(dá)拉賓、米托蒽醌、地塞米松±美羅華) CHOP±R（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松±美羅華）,治療,

14、隨訪：取得緩解的患者應(yīng)當(dāng)定期隨訪以及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)：第一年每3個(gè)月一次，以后每3～6個(gè)月一次當(dāng)患者出現(xiàn)以下情況時(shí)要考慮復(fù)發(fā)：LDH水平升高病變迅速增長(zhǎng)結(jié)外病變進(jìn)展出現(xiàn)新的B組癥狀,治療,復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)當(dāng)再次活檢以排除病理類(lèi)型轉(zhuǎn)化，活檢應(yīng)當(dāng)在Ga聚集的部位取材若患者組織學(xué)類(lèi)型轉(zhuǎn)化為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤且初始治療強(qiáng)度較低可選擇：含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療±放療化療±美羅華大劑量化療支持的自體或異體干細(xì)胞移植,治療,二線治

15、療：放射免疫治療(90Y標(biāo)記的替伊莫單抗 / 131I標(biāo)記的 托西莫單抗)自體移植異體移植化療-免疫治療,邊緣區(qū)淋巴瘤Marginal Zone Lymphoma（MZL）,概述,臨床和遺傳學(xué)特征表明邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)是一組異質(zhì)性疾病，包括：粘膜相關(guān)性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤：胃和非胃MALT淋巴瘤結(jié)性邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤結(jié)性MZL的治療與其它的全身性惰性淋巴瘤相似（參見(jiàn)濾

16、泡性淋巴瘤）胃MALT淋巴瘤與幽門(mén)螺桿菌(H.pylori)感染有關(guān),診斷,MZL典型的免疫表型是CD5 -、CD10 -、CD20 +、CD23 -/+、CD43-/+、cyclin D1 -、bcl-2 濾泡- 胃MALT淋巴瘤還應(yīng)行幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)用檢測(cè)分子標(biāo)記、細(xì)胞遺傳學(xué)、熒光素原位雜交的方法檢測(cè)t(11;18)形成的API2和MALT1融合基因，后者與胃MALT淋巴瘤的耐藥有關(guān),胃MALT淋巴瘤,檢查,內(nèi)鏡下直接鏡檢胃腸道

17、和檢測(cè)腫瘤標(biāo)本是否感染H.pylori影像學(xué)檢查：包括胸、腹和盆腔的CT檢查骨髓活檢超聲內(nèi)鏡檢查,治療,ⅠE期，H.pylori陽(yáng)性：若病變局限于胃：抗菌治療，治療結(jié)束3個(gè)月后復(fù)查內(nèi)鏡如檢測(cè)到t(11;18)染色體易位的證據(jù)抗H.pylori治療可能無(wú)效，應(yīng)行侵犯野照射ⅠE期，H.pylori陰性 或 Ⅱ期：經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，治療后3個(gè)月后復(fù)查內(nèi)鏡侵犯野照射(30~36Gy)，尤其是檢測(cè)到t(11;18)染色體異位者化療

18、：若放療無(wú)效，應(yīng)行單藥或聯(lián)合化療手術(shù)切除：病變局限，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)者,抗菌治療后內(nèi)鏡的復(fù)查,隨訪應(yīng)在治療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡，出現(xiàn)微生物和腫瘤完全緩解者應(yīng)繼續(xù)隨訪觀察抗菌治療后H.pylori陽(yáng)性，淋巴瘤縮小或穩(wěn)定者應(yīng)以二線抗菌藥物治療抗菌治療后H.pylori陰性，但淋巴瘤持續(xù)存在或復(fù)發(fā)者：局部照射，未接受過(guò)放療者單藥或聯(lián)合化療，放療無(wú)效者手術(shù)切除，病變局限，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者,治療,Ⅲ～Ⅳ期：對(duì)病變彌漫的患者，其治療與其它

19、類(lèi)型的進(jìn)展期惰性淋巴瘤的治療相似治療可采用單藥或聯(lián)合化療、局部照射（參見(jiàn)濾泡性淋巴瘤部分）治療指征包括：,非胃MALT淋巴瘤(NGMLT),,非胃MALT淋巴瘤可累及許多部位，如皮膚、肺、唾液腺（包括腮腺）、結(jié)膜、前列腺、卵巢、小腸和結(jié)腸,治療,ⅠE期和Ⅱ期患者：局部照射（劑量為20～30Gy）手術(shù)切除：某些特定部位的病變（如肺、皮膚、甲狀腺、結(jié)腸、小腸和乳腺）對(duì)于原發(fā)于乳腺的淋巴瘤，常在術(shù)后行放療對(duì)于進(jìn)展期的患者，行局部

20、照射或參照濾泡性淋巴瘤MALT淋巴瘤合并大細(xì)胞淋巴瘤則是侵襲性的組織學(xué)類(lèi)型，應(yīng)參見(jiàn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤治療,隨訪與復(fù)發(fā),隨訪：取得緩解的患者應(yīng)當(dāng)定期隨訪以及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù) 發(fā)：第一年每3個(gè)月一次，以后每3～6個(gè)月一次局部復(fù)發(fā)：放療按進(jìn)展期的濾泡性淋巴瘤處理全身復(fù)發(fā)： 按進(jìn)展期的濾泡性淋巴瘤處理,脾邊緣區(qū)淋巴瘤,診斷,脾大外周血流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)出單克隆B細(xì)胞群骨髓受累與CLL的鑒別主要在本組CD5 –、CD20 強(qiáng)陽(yáng)性、CD

21、23 -/+部分病例可在循環(huán)中發(fā)現(xiàn)絨毛狀淋巴細(xì)胞脾切除術(shù)對(duì)診斷有決定性的意義，也是治療的方法,治療,對(duì)合并丙型肝炎者應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療對(duì)丙肝陰性或不適合抗病毒治療的患者僅需觀察若有全血細(xì)胞減少或出現(xiàn)消瘦、早飽感和腹痛的癥狀應(yīng)行脾切除術(shù)若疾病進(jìn)展，應(yīng)參照進(jìn)展期濾泡性淋巴瘤治療,套細(xì)胞淋巴瘤Mantle Cell Lymphoma（MANT),診斷,依賴(lài)于組織學(xué)檢查和免疫組化檢查，其特征是CD5 +、CD10 -/+、CD20

22、 +、CD23 -/+（陽(yáng)性罕見(jiàn)）、CD43 +和cyclinD1 +FISH檢測(cè)t(11;14)：染色體易位使cyclinD1位點(diǎn)與IgH位點(diǎn)相連幾乎均表現(xiàn)系統(tǒng)性疾病,檢查,外周血涂片和骨髓細(xì)胞學(xué)檢查（常累及）應(yīng)常規(guī)行胸、腹和盆腔CT掃描結(jié)腸鏡檢查上消化道內(nèi)窺鏡PET掃描母細(xì)胞樣變型的患者應(yīng)行腰穿，以了解腦脊液有無(wú)受累,治療,局限期(Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期)，極罕見(jiàn)：參與臨床試驗(yàn)聯(lián)合治療放療（30～36Gy

23、）進(jìn)展期(Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期)：參與臨床試驗(yàn)化療±美羅華,治療,一線治療：R-強(qiáng)化CVAD（美羅華、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松），交替應(yīng)用甲氨喋呤、阿糖胞苷R-CHOPR-EPOCH（美羅華＋VP-16＋CHOP） 一線鞏固治療：自體干細(xì)胞移植參與臨床試驗(yàn)后行移植（清髓或非清髓）,治療,二線治療FC（氟達(dá)拉賓、環(huán)磷酰胺）± R（美羅華）PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、美羅華）

24、CladribineFCMR（氟達(dá)拉賓、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌＋美羅華）Bortezomib美羅華＋沙立度胺,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤Diffuse Large B-Cell Lymphoma（DLBCL）,概述,成人最常見(jiàn)的淋巴組織腫瘤，可與任何惰性淋巴瘤共存有顯著的異質(zhì)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤和外周性T細(xì)胞淋巴瘤的治療參照DLBCL的方案，但不包括應(yīng)用利妥昔單抗濾泡性淋巴瘤3級(jí)的治療參照DLBCL的方案,診斷,典型的免疫表型是C

25、D20+，CD45+和CD3-常用以下的免疫表型標(biāo)記將DLBCL和其他的淋巴瘤鑒別開(kāi)來(lái)：T細(xì)胞標(biāo)記（外周T細(xì)胞淋巴瘤）CD30（間變性大細(xì)胞淋巴瘤）TdT和CD79a（淋巴母細(xì)胞淋巴瘤）,檢查,Ga和PET掃描：有助于明確DLBCL分期和治療后隨訪，以及鑒別纖維化的殘留腫塊和仍存活的病灶β-2-微球蛋白以下部位受累的患者需行腰穿：副鼻竇、睪丸、腦膜旁、眶周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、椎旁、骨髓（有大細(xì)胞的患者）,檢查,判定預(yù)后的危險(xiǎn)因素

26、包括：年齡（≤60歲和>60歲），疾病分期（臨床分期Ⅰ-Ⅱ期和臨床分期Ⅲ-Ⅳ），血清乳酸脫氫酶（LDH）水平（正常和高于正常1倍），體能狀態(tài)（ECOG0-1級(jí)和ECOG2-4級(jí)），結(jié)外病變的數(shù)目（≤1處和≥2處）。這些因素構(gòu)成了國(guó)際預(yù)后指標(biāo)（IPI）國(guó)際預(yù)后指標(biāo)（IPI）：,檢查,經(jīng)年齡效正的國(guó)際預(yù)后指標(biāo)：,治療,無(wú)巨塊的局限期患者：不合并危險(xiǎn)因素（如LDH水平升高、Ⅱ期、年齡>60歲、ECOG體能狀況≥2級(jí)）：短療程（

27、3～4個(gè)療程）的 CHOP ± R ± 侵犯野照射（30～40Gy）合并以上提及的任一危險(xiǎn)因素：6～8個(gè)療程的CHOP±R＋輔助照射治療（30～36Gy）合并巨塊（≥10cm）或局限性結(jié)外病變的患者：應(yīng)更積極地以足療程（6～8個(gè)療程）的CHOP±R＋侵犯野照射治療（30～40Gy）,一線方案,CHOP＋美羅華EPOCH＋美羅華（VP-16＋CHOP）,重新評(píng)估,接受誘導(dǎo)治療的患者，在進(jìn)行了

28、3～4個(gè)療程的化療后，應(yīng)復(fù)查影像學(xué)檢查。若誘導(dǎo)治療完成后的功能成像（Ga或PET掃描）提示仍有殘留病灶存在，應(yīng)再次活檢,重新評(píng)估,對(duì)達(dá)到CR或CRu的患者：Ⅰ-Ⅱ期CR的患者，計(jì)劃的治療就已完成Ⅲ-Ⅳ期CR的患者，應(yīng)完成總共6～8個(gè)療程的CHOP方案化療對(duì)達(dá)到PR的患者：Ⅰ-Ⅱ期PR的患者，建議考慮自體干細(xì)胞移植或完成治療后再接受大劑量（40～45Gy）放療Ⅲ-Ⅳ期PR的患者，應(yīng)完成總共6～8個(gè)療程的CHOP方案化療對(duì)所有P

29、R的患者均適合參與臨床試驗(yàn)如患者治療后未緩解或進(jìn)展，應(yīng)按照復(fù)發(fā)治療,二線方案,二線治療：CR1后復(fù)發(fā)或難治和準(zhǔn)備進(jìn)行大劑量化療者，應(yīng)選擇無(wú)交叉耐藥的聯(lián)合化療方案，以爭(zhēng)取CR2ICE±R（異磷酰胺、卡鉑、依托泊甙）DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、順鉑）MINE（米托蒽醌、異磷酰胺、美司鈉、依托泊甙）ESHAP（甲基強(qiáng)的松龍、依托泊甙、阿糖胞苷、順鉑）miniBEAM（卡莫司汀、依托泊甙、阿糖胞苷、美法侖）取得CR2的

30、患者應(yīng)進(jìn)一步行強(qiáng)化治療（大劑量化療＋干細(xì)胞回輸解救）,高度進(jìn)展淋巴瘤 High Aggressive Lymphomas,概述,Burkitt’s淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤都以指數(shù)式生長(zhǎng)，都有播散到骨髓和腦膜的趨勢(shì)，且均具備急性淋巴細(xì)胞白血病的特征。 Burkitt’s淋巴瘤是侵襲性B細(xì)胞腫瘤，有典型的結(jié)外病變絕大多數(shù)（90％）的淋巴母細(xì)胞淋巴瘤是T細(xì)胞惡性腫瘤，青年男性易患，常累及縱隔,診斷,典型的免疫分型如下：Burkitt’s

31、：slg +、CD10 +、CD20 +、TdT -、Ki67 +(100%)、bcl-2 -淋巴母細(xì)胞性B細(xì)胞（LBL-B)：slg -、CD10 +、CD19 +、CD20 -/+、TdT +（除BL和ALL-L3外）淋巴母細(xì)胞性T細(xì)胞(LBL-T)：slg -、CD1a +/-、CD2 +、CD3 -/+、CD4/8 +/+、CD7 +、CD19/20 -、TdT +,診斷,Burkitt’s淋巴瘤典型的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)記是累及8

32、號(hào)染色體的易位：t（8；22）；t（2；8），t（8；14）淋巴母細(xì)胞淋巴瘤有多種細(xì)胞遺傳學(xué)改變骨髓象＋活檢，腰穿，HIV、LDH,高度進(jìn)展惡性淋巴瘤治療，CHOP不適宜CODOX-M/IVAC CTX+VCR+ADM+HDMTX / IFO+VP-16+HDAra-CHyperCVAD+MTX+Ara-C±美羅華 （CTX+VCR+ADM+DXM)椎管內(nèi)化療別嘌呤醇ALL方案，異體或自體干細(xì)胞移植,

33、總結(jié)1香港瑪麗醫(yī)院：FMD治療惰性淋巴瘤,病例特征：B細(xì)胞淋巴瘤（惰性）95例初治：55例復(fù)治：40例T細(xì)胞：大顆粒淋巴細(xì)胞白血病9例,方案：福達(dá)華 25mg/m2 d1～3米托蒽醌 10mg/m2 d1地塞米松 20mg/m2 d1～5 6個(gè)療程95例B細(xì)胞淋巴瘤病例完成509個(gè)療程，平均5.4個(gè)療程,總結(jié)2FMD：出色的完全緩解率和總有效力,總結(jié)3治療方案,FM： 福達(dá)華

34、 20mg/m2 iv d1-5 米托蒽醌 10mg/m2 iv d1CHVP： 環(huán)磷酰胺 750mg/m2 iv d1 阿霉素 25mg/m2 iv d1 長(zhǎng)春地辛 3mg/m2 iv d1 強(qiáng)的松 50mg/m2 iv d1-5,Foussard et al. Ann Oncol 2005, 16(3): 466–472,總結(jié)4FM對(duì)比CHVP：顯