mm診斷及療效判定

1、多發(fā)性骨髓瘤的診斷及療效判定,1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6.療效判斷及CR的意義,MM的發(fā)病率,UpToDate Web site. Clinical and laboratory manifestations of MM.http://www.utdol.com/utd/content/topic.do?topicKey=plasma/2083&am

2、p;type=A&selectedTitle=2~80. Accessed February 2, 2007.,MM患者的年齡分布---2010 年歐洲的一項研究結果顯示,男性多于女性 （1.5 倍）中位診斷年齡: 男性62歲， 女性61歲年齡>40 歲 ：97%-99%,1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6. 治療策略

3、 7. 療效判斷及CR的意義,漿細胞的來源,,漿細胞在免疫系統(tǒng)的作用,抗原,抗原受體,T輔助細胞,細胞因子,記憶細胞,漿細胞,惡性漿細胞（骨髓瘤細胞）的發(fā)生,IL-6,,粘附因子,,免疫球蛋白的分類,主要分為：lgG 型、lgM型、 lgA 型、lgD型、 lgE型。,輕鏈,基礎結構,重鏈,,К輕鏈,?輕鏈,1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6. 治療策略

4、 7. 療效判斷及CR的意義,多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn),,單克隆蛋白分泌,骨髓瘤細胞浸潤,細胞因子釋放,骨質破壞,無功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,溶骨性改變,骨痛,貧血,神經系統(tǒng)癥狀,高鈣血癥,腎功能衰竭,高粘血癥,淀粉樣變性,,1. MMC的增生和浸潤,貧血：骨髓中正常紅細胞被骨髓瘤細胞所取代，以及細胞因子的抑制效應所引起。 出血：巨核細胞系統(tǒng)受抑。15%-30%有出血過多或瘀斑。 骨痛、病理性骨折：骨髓瘤細胞向外浸潤,侵犯

5、骨骼，導致骨痛。MMC在骨內的沉積易導致病理性骨折。同時激活破骨細胞，導致溶骨病變。神經系統(tǒng)癥狀: 中樞神經系統(tǒng)癥狀：腫塊或骨碎片壓迫脊髓; 外周神經系統(tǒng)癥狀：感覺異常、麻木等,2. M蛋白引起的癥狀,骨髓瘤細胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。反復感染淀粉樣變性腎臟損害高粘滯綜合征高鈣血癥,主要臨床表現(xiàn)——Crab,,1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5.

6、診斷與分期6. 治療策略 7. 療效判斷及CR的意義,血常規(guī),全血細胞計數(shù)（CBC）白細胞計數(shù)（WBC）白細胞分類血細胞比容血紅蛋白血小板計數(shù)紅細胞沉降率（ESR）血漿粘度（PV）,血清鈣水平血清總蛋白、白蛋白血清肌酐、血尿素氮（BUN）——腎功能乳酸脫氫酶（LDH）——腫瘤負荷C反應蛋白（CRP）——與IL-6相關，非感染、炎癥增高時提示預后不良β2微球蛋白（β2M）——細胞表面蛋白，其血清水平反應疾

7、病程度，是重要的預后指標,血液生化檢查,M蛋白的鑒定,血清蛋白電泳（SPE）,免疫固定電泳（IFE）,免疫球蛋白和輕鏈定量,血清游離輕鏈檢測（定量、比值）,尿游離輕鏈的檢測,本-周（Bence-Jones）蛋白試驗,血清和尿蛋白電泳血清蛋白電泳（SPE）是MM的標準檢測方法。由于尿液可以濃縮許多倍，因此檢查游離輕鏈時尿蛋白電泳（UPE）比SPE靈敏。80%的MM患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白,Albumin,,Tracing of serum pr

8、otein electrophoresis - normal,?1,?2,?,?,Albumin,Tracing of serum protein electrophoresis - abnormal,Stained gelimage,M spike,?,?,?2,?1,,,,,Normal SPE.,SPE and IFE of a serum IgG λ monoclonal protein.,蛋白電泳存在的問題,M蛋白濃度

9、太高時可能不準確不能把單純M蛋白與正常免疫球蛋白分開非分泌型MM輕鏈型: 24h尿輕鏈總量意義更大其他漿細胞?。篈L淀粉樣變性、LCDD,Serum free light chain immunoassay,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Exposed surface,,Hidden surface,,,,Light chain,,Heavy chain,,,,,,,,,antibody,ta

10、rget,,Exposed surface,Lambda,Kappa,,Sensitivity of assays for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits.,Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 - 1444,sFLCs published normal range,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,0.1,1

12、,10,100,1000,10000,100000,Serum Kappa FLC (mg/L),Serum Lambda FLC (mg/L),,Normal sera,Renal impairment(non-MG),,,Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491,6,12,18,24,Time (months),Serum FLC (mg/L),,,,,,,,0,,,,50,000,,,5,000,

13、,250,,100,,10,500,,,,,,Urine FLC (mg/L),,,,50,000,,5,000,2,000,,1,000,,10,,,,,,,,,,,,,,,,,30,,,,,,,,Serum FLC,Urine FLC,,serum,urine,Normal range:,,Overflow proteinuria,Renal impairment,Serum and urine FLCs during the

14、development of LCMM,sFLCs in LCMM and NSMM,Drayson Blood 2001; 97: 2900 – 2902,,Normal sera,,Kappa LCMM,,Lambda LCMM,NSMM,,,,,,,,,,,,,,,,0,40,80,120,160,200,0,40,80,120,160,200,240,280,320,Time from presentation (days),

15、Serum Lambda FLC (mg/L),30,40,50,60,70,IgG (g/L),,IgG,Lambda FLC,Intact Ig MM:Monitoring treatment response,,,Lambda NR,,Chemotherapy,Normalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent comple

16、te response after treatment. (Courtesy of G Tricot).,AL Amyloidosis,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,0.1,1,10,100,1000,10000,100000,Serum Kappa FLC (mg/L),Serum Lambda FLC (mg/L),,Normal sera,,Kappa LCMM,,Lambda LCMM,NSMM,

17、,,,AL amyloid,Lachmann H. et al. BJH 2003; 122 :78-84,骨穿刺及活檢,穿刺 ----需要多部位穿刺 ----以最高計數(shù)為依據(jù) ----骨髓漿細胞比例與M蛋白不成比例 ----有診斷價值 ----無療效判斷價值（除非獲得CR，不需要定期復查） ----如果考慮疾病母細胞化，應該骨穿刺 ----免疫表型對預后的意義,活檢

18、----對非分泌型診斷意義較大 ----獲得CR后確認 ----骨損傷部位的活檢 ----免疫組化：CD56、CD38、CD138、?、?等表達,骨穿刺及活檢,骨髓瘤的細胞遺傳學,常用的遺傳學技術：染色體G顯帶技術、FISH技術等,染色體：超二倍體、亞二倍體是影響MM療效反應和生存期的重要因素。 熒光原位雜交（FISH）檢測高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、

19、 del(17p)、1q+ 中期細胞遺傳學檢出13q-也是高危因素之一,指導治療策略制定并提示預后,1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6. 治療策略 7. 療效判斷及CR的意義,多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標準,中國MM診治指南（2008年） -----最低診斷標準 （同時符合下列二項）,① 骨髓

20、單克隆漿細胞≥10%或雖<10%但證實為克隆性和（或）活檢為漿細胞瘤且血清和（或）尿出現(xiàn)單克隆M蛋白； 如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤②骨髓瘤相關的器官功能損害（至少一項）,中國MM診治指南（2011年） -----有癥狀或無癥狀MM診斷標準,有癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。②出現(xiàn)任何ROTI。,無癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。

21、②沒有任何ROTI的癥狀與體征,關于診斷標準,血/尿M蛋白：無血、尿M蛋白量的限制，大多數(shù)病例IgG>30g/L或IgA>20g/L或24h尿輕鏈>1g，但有些有癥狀MM患者低于此水平骨髓單克隆漿細胞或者漿細胞瘤：單克隆漿細胞通常>10%，但未設定最低閾值，因為約5%有癥狀MM患者骨髓漿細胞<10%，但診斷不分泌型骨髓瘤時需要漿細胞≥10%，單克隆漿細胞需要行免疫組織化學染色證實κ或λ輕鏈限制性表達

22、出現(xiàn)骨髓瘤相關器官或者組織損害（CRAB）：高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨損害有癥狀MM最重要的標準是確定終末器官的損害，包括：貧血、高鈣血癥、溶骨損害、腎功能不全、高黏血癥、淀粉樣變性或者反復感染,*校正血清鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)-0.025×血清白蛋白濃度(g/L)+1.0 或校正血清鈣(mg/dl)=血清總鈣(mg/dl)-血清白蛋白濃度(g/L)+4.0,多發(fā)性骨髓瘤D-S分期系統(tǒng)（ Du

23、rie/Salmon 分期）,Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854,Durie/Salmon plus 分期,ISS(International Staging System)分期,II期分兩類：血清β2-M=3.5-<=5.5mg/L,無論白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2005;23(15):3412-3420,m

24、SMART2.0危險分層,1. 流行病學2. 病因及發(fā)生機制3. 臨床表現(xiàn)4. 臨床檢測 5. 診斷與分期6.療效判斷及CR的意義,MM療效評價標準,SWOG（西南腫瘤協(xié)作組 )EBMT （歐洲骨髓移植協(xié)作組 ）IMW（國際骨髓瘤工作組）,MM 療效評價標準: 改良SWOG標準,MM 療效評價標準: Bladé 標準,nCR：血、尿M蛋白消失（血清蛋白電泳）,MM 療效評價標準: Blad&

25、#233; 標準,MM 療效評價標準: Bladé 標準,IMW統(tǒng)一療效標準,sCR 在CR基礎上，1、血清游離輕鏈（FLC）比值正常。2、及骨髓內無克隆性漿細胞（免疫組化或免疫熒光證實）CR 1、血清和尿M蛋白陰性（免疫固定電泳證實）2、無任何軟組織漿細胞瘤的表現(xiàn)。 3、骨髓內漿細胞 ≤ 5%VGPR 1、血清蛋白電泳M蛋白陰性，而免疫固定電泳

26、陽性； 或1、血清M蛋白下降≥ 90％。2、尿M蛋白＜ 0.1g/24hPR 1、血清M蛋白降低 ≥ 50％， 24h尿M蛋白的降低≥ 90%或＜ 0.2g/24h. 2、如果血、尿M蛋白不可測定（血M蛋白＜ 10g/L；24h尿M蛋白＜ 0.2g），要求血清單克隆游離輕鏈與非單克隆游離輕鏈之間的差值縮小≥ 50％ 3、如果血、尿M蛋白和血清游離輕鏈（單克隆游離輕鏈＜ 10mg/L）都不可測定

27、時，而骨髓漿細胞比例≥30％，則要求骨髓內漿細胞數(shù)目減少≥ 50％ 4、除了上述標準外，如果存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤大小縮小≥ 50％,,,,IMW統(tǒng)一療效標準,SD 不符合CR、VGPR、PR、PD標準者 PD 符合下列一項或幾項： 1、血清M蛋白增加≥ 25%或絕對值增加≥ 5g/L 2、尿M蛋白增加≥ 25%或絕對值增加≥ 200mg/24h

28、 3、若血尿M蛋白水平不可檢測時：單克隆和非單克隆游離輕鏈水平之間的差異增加≥ 25%，絕對值增加應＞ 10mmol/L 4、骨髓漿細胞百分比絕對值增加≥ 10% 5、明確出現(xiàn)新的骨病或者軟組織漿細胞瘤或現(xiàn)有骨病和軟組織漿細胞瘤大小的明確增加 6、出現(xiàn)僅由漿細胞瘤增殖性疾病造成的高鈣血癥（校正后的血清鈣＞ 11.5mmol/L或2.65mmol/L）,I

29、FM： CR + VGPR 影響療效,100,IFM-90,5年OS72%-- CR or VGPR39%-- PR0% --<PR,Attal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133–146Harousseau JL, Moreau P. J Clin Oncol, 2009,27（34）：5720,668 例病人接受Total Therapy 2 方案治療以嚴格的

30、CR判定標準，取得CR者有更長的4年OS及EFS但是，PR與< PR之間的結果無顯著差異,Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004.,TT2:CR的重要性,,ASCT后治療反應與生存密切相關（長期隨訪）,西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989-1998年間ASCT治療的患者中位隨訪長達12.5年（至2010.2）CR者的PFS和OS均優(yōu)于nCR(P=0.002和P=0.01)和

31、VGPR(P=0.003和P=0.0001)者，而nCR和VGPR者間的PFS(P=0.9)和OS(P=0.2)無差別獲得CR者12年的生存高達35%，而nCR、VGPR和PR者分別為22%、16%和16%各組的中位PFS分別為47、30、27和23個月，OS為91、56、55和43個月OS和PFS平臺出現(xiàn)在11年后35%CR組患者和11%nCR+VGPR+PR患者17年仍生存；其中CR組無復發(fā)，后者2例復發(fā)取得CR是生存率

32、最重要的預后因素CR患者有“治愈”的可能,ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811Blood,2011,118:529-535,Harousseau, J.-L. et al. Blood 2010;116:3743-3750,VISTA：CR與TTP和TNT相關,TTP：至疾病進展時間, TNT：至下次治療時間，,1175例老年患者分析：新藥治療獲得CR與PFS和OS密切相關,Gay F et a

33、l. Blood 2011;117:3025-3031,Survival curves according to response in patients older than 75 years. (A) PFS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. (B) OS in patients older than 75 years achieving CR,

34、VGPR, and PR.,GISMM-2001 MP vs MPT/331例, the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) MP vs MPT/344例, and the GIMEMA MM0305 VMP vs VMPT-VT phase 3 trials/511例,PFS,OS,Landmark analysis of PFS

35、,Landmark analysis of OS,IFM99 2005/01: 誘導治療后獲得VGPR與PFS相關,Moreau P et al. Blood 2011;117:3041-3044,Achievement of VGPR after induction therapy versus no therapy; achievement of VGPR after induction versus after high-d

36、ose therapy; achievement of VGPR after induction in VAD and bortezomib-dexamethasone arms versus no induction; ISS stages 2 and 3, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; poor-risk cytogenetics, bortezomib-dex

37、amethasone induction versus VAD; achievement of VGPR after induction in ISS stages 2 and 3 versus no induction; achievement of VGPR after induction in poor-risk cytogenetics versus no induction.,目前CR的定義,Harousseau, J

38、.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146,各種檢查方法的比較,Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146,sCR的臨床意義,1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology? Multiple Myeloma. V1. 2011 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myelom

39、a. 2007;7(8):518-523.3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2006;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leukemia. 2006 Sep;20(9):1467-73.,sCR患者總體生存期更長,歐洲骨髓瘤網絡：多參數(shù)流式細胞檢測(MFC),Haematologica,2008,93:431,免疫學反應(IR)較CR/sCR更好預測PFS和TTP

40、,MFC在SCT患者,對比IFE/FCM/PCR,24例GEM-PETHEMAIFE/FCM/PCR(+)者分別為10/11/17例FCM/PCR MRD檢測均有較好的預測價值,Haematologica,2005,90:1365,ASCT后 VTD鞏固治療獲得PCR檢測分子學陰性與生存相關,ASH2009 Abstract 960,the conventional radiography of the pelvis (A) sh

41、owed no osteolysis, while there were several foci on STIR-weighted MRI images with the largest in the left ischium (B), and 2 foci on FDG-PET/CT imaging (C) with the largest again in the left ischium with a max SUV of 4.

42、1,PET/CT 較傳統(tǒng)影像學敏感性高,TT2:WB-MRI 治療前病灶和治療后反應與生存相關,JCO,2007,25:1121,意大利Bologna研究：PET/CT在初診、誘導治療后及ASCT后的檢查與生存相關,Zamagni,et al. Blood,2011,118:5989-5995,目前CR及MRD檢測存在局限性,目前CR的療效判斷標準依據(jù)于免疫固定電泳陰性和骨髓中漿細胞比例＜5%，其遠非達到最佳結合血清游離輕鏈比值

43、正常和免疫組化無克隆型漿細胞存在的嚴格的CR(sCR)標準雖然更進一步，但并未增加檢測的敏感性更加敏感的方法，如多參數(shù)流式細胞和RT-PCR檢測；敏感性可達到10-4~10-5，高于免疫組化方法至少兩個對數(shù)級，可以定義為免疫表型和分子生物學緩解相比較急性白血病，MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的發(fā)生局限了骨髓檢查的精確性,Jesus F. San-Miguel and Maria-Victoria Mateos. Hematolo

44、gy 2009:555-565.,總 結,MM的發(fā)病人數(shù)逐年上升，是威脅老年人健康的重要疾病之一。MM臨床主要表現(xiàn)為高鈣血、腎損害、貧血、骨疾病等癥狀。2011中國版指南MM的診斷標準：需滿足2個主要標準或3個次要標準或1個主要+1個次要標準沒有任何分期系統(tǒng)能涵蓋所有MM 患者，常用的是DS系統(tǒng)和ISS分期系統(tǒng)的聯(lián)合。提高CR率，提高更精確的CR是使得MM在未來得以治愈的關鍵因素更靈敏的檢測技術 (流式細胞技術&