阿奇霉素與生物被膜文獻(xiàn)閱讀

1、阿奇霉素與生物被膜,文獻(xiàn)閱讀報(bào)告1,提綱,一、阿奇霉素藥物簡介,屬大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物唯一的內(nèi)脂結(jié)構(gòu)15元環(huán),抗菌作用機(jī)制,與核糖體50s亞基 23SrRNA結(jié)合阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨酰基tRNA結(jié)合至A位 選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成與細(xì)菌核糖體50s亞基的L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合核糖體結(jié)構(gòu)破壞肽酰tRNA在肽鏈延長階段較早從核糖體上解離,與核糖體50s亞基 23SrRNA結(jié)

2、合，阻止肽?；鵷RNA和mRNA自A位移向P位，阻止新的氨?；鵷RNA結(jié)合至A位，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核糖體50s亞基的L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合核糖體結(jié)構(gòu)破壞肽酰tRNA在肽鏈延長階段較早從核糖體上解離,,,阿奇霉素-抗菌譜、抗菌活性,抗菌譜：革蘭陽性菌需氧菌，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌（A組β-溶血性鏈球菌）、肺炎球菌、α-溶血性鏈球菌等。革蘭陰性需氧菌，如流感、副流感嗜血桿菌、卡他菌、不動(dòng)桿菌屬等，

3、對大腸桿菌、腸桿菌屬活性不盡相同，需進(jìn)行敏感性試驗(yàn)。厭氧菌，如類桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化球菌屬等性傳播疾病，如沙眼衣原體、淋病奈瑟菌等其他微生物，如肺炎衣原體、肺炎支原體、脲素脲原體、單核細(xì)胞增多性李斯德桿菌等抗菌活性：對革蘭陰性菌的抗菌活性較紅霉素強(qiáng)（其中對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌的抗菌作用較紅霉素強(qiáng)4-8倍；對卡他莫拉菌的抗菌作用較紅霉素強(qiáng)2-4倍）對葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差對肺炎支

4、原體作用是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中最強(qiáng)的,藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn),多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，阿奇霉素短程療效與頭孢類、喹諾酮類抗生素的 5-10 天療效相當(dāng)。這可能與阿奇霉素獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特性及其抗生素后效應(yīng)（PAE）密切相關(guān)。1、阿奇霉素組織濃度半衰期：T1/2=48-72小時(shí)，因此阿奇霉素每日給藥一次，給藥3或5天，都可以使藥物維持理想的濃度2、阿奇霉素的表觀分布容積很大，在組織中的濃度明顯高于血藥濃度，組織濃度為血藥濃度的10-1

5、00倍。原因：吞噬細(xì)胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，在感染靶組織釋放藥物；從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞的協(xié)同殺菌作用，并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應(yīng)也稱「特洛伊木馬現(xiàn)象」。高組織濃度以及吞噬細(xì)胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動(dòng)力學(xué)上有別于其他傳統(tǒng)抗生素，從而在有效保證抗菌療效的同時(shí)，縮短抗生素暴露時(shí)間。,3、抗生素后效應(yīng)：阿奇霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有強(qiáng)持續(xù)性抗生素后效應(yīng)。阿奇霉素?zé)o論是在

6、高于或低于 MIC 時(shí)，均能促進(jìn)吞噬細(xì)胞對細(xì)菌的調(diào)理吞噬作用?？赡苁怯捎谄鋵?dǎo)致細(xì)菌非致死性損傷和或持續(xù)性與靶位結(jié)合，顯著延長了細(xì)菌的恢復(fù)再生長的時(shí)間，此外與細(xì)菌接觸后，使得菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識(shí)別，促進(jìn)殺菌物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生后促白細(xì)胞效應(yīng)，增大細(xì)菌損傷程度，延長修復(fù)時(shí)間。4、阿奇霉素在呼吸系統(tǒng)疾病中具有免疫調(diào)節(jié)[1]、抗炎作用[2]（超說明書用藥）（1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)：Li Huiping[3]等從2001年7月到20

7、07年4月回顧性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者的臨床療效，證明阿奇霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者是有效的，且耐受性良好。 [1]張碧麗，《大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展》，天津醫(yī)藥，2013年4月，41（4）[2]凌蘭，《大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在呼吸系統(tǒng)疾病中的抗炎作用》，中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2009，23（4）[3]Li Huiping，Effe

8、ct of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis: retrospective study of 51 cases，Internal Medicine ，2011，1663-9,（2）囊性肺纖維化：Carr Roxane R等[4]回顧性研究了185個(gè)患有肺囊性纖維化的病人(兒童和成人)，在3 - 6個(gè)月時(shí)間給予阿奇霉素治療，劑量范圍從每周3次250毫克到50

9、0毫克每天。試驗(yàn)結(jié)果表明阿奇霉素似乎改善成人肺功能和年長的孩子囊性纖維化，耐受性良好。但還需要進(jìn)一步的研究來確定最佳給藥方案,持續(xù)治療對患者生活質(zhì)量的影響及阿奇霉素治療的成本效益。（3）閉塞性細(xì)支氣管炎（4）支氣管擴(kuò)張：Wong Conroy等[5]通過隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)研究表明阿奇霉素可作為在過去一年中至少發(fā)生過一次惡化的診斷為非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張患者治療的新選項(xiàng)。,（5）慢性阻塞性肺疾?。–OPD）：Pomares Xavier等

10、[6]回顧性研究了12個(gè)月內(nèi)間歇性給予阿奇霉素（每周3次，每次500毫克）治療嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病或每年至少4次急性發(fā)作或有銅綠假單胞菌定植危險(xiǎn)因素的患者的獲益情況，試驗(yàn)證明長期間歇性給予阿奇霉素治療，能夠減少嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者惡化的頻率；通過對照試驗(yàn)證明長期應(yīng)用阿奇霉素有很好的耐受性，能夠使與慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的患者和中重度 COPD 患者的住院時(shí)間顯著減少[4]Carr Roxane R，Azithrom

11、ycin for improving pulmonary function in cystic fibrosis，The Annals of Pharmacotherapy，2004:1520-4[5]Wong Conroy，Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised

12、, double-blind, placebo-controlled trial，The Lancet，2012：660-7[6]Pomares Xavier，Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations，The International Journal of Chronic Obstructive Pul

13、monary Disease (Online)，2011:449-56,作用機(jī)制,張碧麗，《大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展》，天津醫(yī)藥，2013年4月，41（4）,不良反應(yīng),,不良反應(yīng),,藥物相互作用,,生物被膜的含義—1978年由J. William Costerton首次通過電鏡方法首次觀察到并提出的。生物被膜（biofilm）：指細(xì)菌自身產(chǎn)生的外部多糖基質(zhì)、纖維蛋白質(zhì)、脂蛋白等包裹著的菌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。,,回腸,,牙齒,二

14、、細(xì)菌生物被膜簡介,Nature Rev Micro 2010,像“鎧甲”一樣,浮游菌 細(xì)菌生物被膜（微生物群體聚集的方式）,細(xì)菌生存方式,細(xì)菌粘附,,細(xì)菌增殖,,生物被膜成熟,,脫落和再生,細(xì)菌生物被膜的形成過程,胞外多糖（EPS）=多糖+核酸+蛋白含水量高 ，呈凝膠樣,,,,1、EPS粘附性強(qiáng)，可吸附營養(yǎng)物質(zhì)。2、將細(xì)菌個(gè)體粘附起來，使細(xì)菌在流體環(huán)境中定居在某一物體表面。3、隨著生物被膜的成熟，含量越來越多。,細(xì)

15、菌生物被膜的主要組成,細(xì)菌生物被膜耐藥性機(jī)制,,,,,1,2,3,4,被膜下細(xì)菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)”,阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)對細(xì)菌的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。,阻滯抗生素的滲透,吸附抗生素滅活酶，促進(jìn)抗生素水解,生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染導(dǎo)尿管相關(guān)泌尿系統(tǒng)感染心臟外科生物材料植入術(shù)合并感染機(jī)械通氣患者氣管插管處有細(xì)菌定植并反復(fù)發(fā)生感染大靜脈導(dǎo)管, 傷口引流管, 人工關(guān)節(jié)置入等相關(guān)感染慢性生物被膜疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD)

16、 肺囊性纖維化(CF)支氣管擴(kuò)張 彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 慢性骨髓炎感染性腎結(jié)石 慢性結(jié)石性膽囊炎,生物被膜相關(guān)感染,能生成生物被膜的主要細(xì)菌有銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌，腸桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等，相關(guān)感染以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌多見

17、。[1],張曉東，《14,15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物在清除銅綠假單胞菌生物膜中的作用》，西部藥學(xué)，2015,17（6）,1、極強(qiáng)的耐藥性;2、病程的長期性，反復(fù)感染; 3、逃避宿主的細(xì)胞免疫和體液免疫。,,抗感染治療難題,細(xì)菌生物被膜造成感染特點(diǎn),體外研究舉例：大環(huán)內(nèi)酯類對細(xì)菌生物被膜的影響,,,,,,,鳥苷二磷酸-D-甘露糖脫氫酶,藻酸鹽,14、15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物,,,減少細(xì)菌纖毛的數(shù)量和纖毛的粘附,三、阿奇霉素對生物被膜形成的影

18、響,大環(huán)內(nèi)酯類在治療銅綠假單胞菌慢性感染方面主要具有：（1）抑制銅綠假單胞菌藻酸鹽和表多糖的產(chǎn)生；（2）影響銅綠假單胞菌III型分泌系統(tǒng)，減少毒力因子的產(chǎn)生；（3）破壞銅綠假單胞菌表面結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)菌對宿主的黏附；（4）抑制細(xì)菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）系統(tǒng)，減少自身信號(hào)誘導(dǎo)分子的合成；（5）增加呼吸道痰液的清除．降低痰液粘稠度；（6）對銅綠假單胞菌具有暴露時(shí)間依從性殺菌活性等方面功能，能最終達(dá)到對銅綠假單胞菌慢性感染的有效控制。,

19、萬珍燕，《大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療銅綠假單胞菌慢性感染機(jī)制的研究進(jìn)展》，2008.33（5）,文獻(xiàn)對阿奇霉素單藥或與其他抗菌藥物聯(lián)用對銅綠假單胞菌生物被膜形成的影響作用研究報(bào)道較多，部分文獻(xiàn)研究報(bào)道了阿奇霉素對金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌等細(xì)菌生物被膜形成的抑制作用。1、文獻(xiàn)[1]《阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用》對阿奇霉素對金黃色葡萄球菌獨(dú)立因子和生物被膜的影響作了研究考察，表明阿奇霉素對金黃色葡萄球菌懸浮菌具有較好

20、的抗菌和殺菌活性，對生物被膜相對較弱，進(jìn)一步驗(yàn)證了阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜形成的影響，對生物被膜的形成具有較好的抑制作用。有助于治療由金黃色葡萄球菌的治療。2、論文[2]《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預(yù)作用及機(jī)制研究 》中，研究了阿奇霉素通過干預(yù)銅綠假單胞菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）的調(diào)控干預(yù)生物被膜的形成及抑制細(xì)菌毒力因子的產(chǎn)生。[1]邢明勛，《阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用》，中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)

21、，2012，43[2]簡麗娟，《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預(yù)作用及機(jī)制研究 》，廣西醫(yī)科大學(xué)，2011,3、文獻(xiàn)[3]《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用》研究報(bào)道了阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用，結(jié)果表明未用阿奇霉素的硅膠片上較厚的生物被膜的形成，而應(yīng)用阿奇霉素后可見生物被膜較對照組薄且有碎裂，且其變化與阿奇霉素的濃度相關(guān)，結(jié)論示：阿奇霉素可能抑制銅綠假單胞菌生物被膜的形成，為臨床治療提供依據(jù)。本文

22、章顯示了阿奇霉素對生物被膜形態(tài)學(xué)變化的影響，如何將形態(tài)學(xué)改變定量未做解決。4、文獻(xiàn)[4]《阿奇霉素對氣管導(dǎo)管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜的影響》研究表明阿奇霉素對流感嗜血桿菌氣道導(dǎo)管早期生成生物被膜有一定的抑制作用。[3]徐莉莉，《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用》，中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005.4。15（8）[4]王瑛，《阿奇霉素對氣管導(dǎo)管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜的影響 》，重慶醫(yī)學(xué)，2016.1.45（1）,5、文獻(xiàn)[5]回顧

23、分析我院 2006~2010 年確診的12例 DPB 患者的臨床及影像學(xué)資料，對該組患者進(jìn)行隨訪，觀察治療前后臨床癥狀、血?dú)夥治?、影像學(xué)、肺功能的改善。 結(jié)果：入組患者 12 例，確定診斷 9 例，一般診斷 3 例。 男 7 例，女 5 例。年齡 42~73 歲，平均（51±13）歲。 從起病到確診時(shí)間 2 個(gè)月~8 年。隨訪時(shí)間（3.1±1.2）年。 所有病例均有咳嗽、咳痰、活動(dòng)后氣促。 X 線胸片符合典型 D

24、PB 改變 7 例，HRCT 符合典型 DPB改變 12 例，均可見小葉中性型結(jié)節(jié)，10 例（83.33%）可見外周型支氣管擴(kuò)張，3 例（25.00%）可見縱隔淋巴結(jié)腫大。 12 例患者影像學(xué)均有鼻竇炎表現(xiàn)。 12 例患者肺功能檢查均表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，其中 6 例（50.00%）伴有彌散性通氣功能障礙。治療后： FEV1 （一秒用力呼氣容積）均恢復(fù)到 80%以上。 治療前血?dú)夥治鎏崾竞粑ソ撷裥?2 例（16.67%），呼吸衰

25、竭Ⅱ型 2 例（16.67%），氧分壓（未吸氧）低于 80mmHg10 例（83.33%）。 治療后呼吸衰竭均得到糾正。 痰培養(yǎng)結(jié)果顯示銅綠假單胞菌感染 7 例（58.3%），肺炎克雷伯桿菌 2 例（16.7%）。 冷凝集試驗(yàn)：12 例患者 10 例行冷凝集檢查，2 例陽性（20%）。 12 例患者中選用口服羅紅霉素 4例，口服阿奇霉素 8 例，平均服藥時(shí)間（8±5）個(gè)月。 治療后咳嗽、咳痰及活動(dòng)后氣促癥狀均有不同程度改善

26、。 [5]蘭學(xué)立，《彌漫性泛細(xì)支氣管炎12例臨床分析》，中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011.7.13（7）,6、文獻(xiàn)[6]回顧性分析國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的34例患者和我院經(jīng)治的2例患者的臨床資料和診治結(jié)果。結(jié)果:36例患者中男性22例(61.1％),女性14例(38.9％),平均年齡52.7±18.5歲,確診時(shí)病程9.5±7.3年(2月-30

27、年)。就診地廣泛分布于我國14個(gè)省(直轄市)。主要臨床表現(xiàn)包括慢性咳嗽(36／36,100％)、咳痰(36／36,100％)、活動(dòng)后呼吸困難(35／36,97.2％)、咯血或痰中帶血(7／36,19.4％)、濕噦音(36／36,100％)、杵狀指(15／36,41.7％)。32例有副鼻竇炎病史(88.9％)。在24例進(jìn)行冷凝集試驗(yàn)的患者中,12例(50.0％)滴度大于1:64；2例患者進(jìn)行了人類白細(xì)胞抗原HLA-B54檢查,1例陽性

28、；28例描述了痰培養(yǎng)結(jié)果,17例(60.7％)為銅綠假單胞菌；所有患者都進(jìn)行了胸部CT檢查,均表現(xiàn)為兩肺廣泛分布的小葉中心性小結(jié)節(jié),雙下肺顯著。19例患者接受了肺功能檢查,FEV1／FVC為56.4±10.7％、FEV1％pred為48.4±14.3％；32例進(jìn)行了動(dòng)脈血?dú)鉁y定,PaO2為66.0±10.4mmHg,PaCO2為47.8±15.7mmHg；,4例患者有支氣管鏡活檢結(jié)果,表現(xiàn)為細(xì)

29、支氣管和細(xì)支氣管壁周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤；27例患者曾被誤診為其他疾病,最常見被誤診的疾病是慢性支氣管炎(13／27,48.1％)、支氣管擴(kuò)張(13／27,48.1％)、支氣管哮喘(6／27,22.2％)、粟粒型肺結(jié)核(4／27,14.8％)；32例患者有治療情況描述,均使用十四或十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物(紅霉素11例,阿奇霉素16例,羅紅霉素5例),劑量都在0.3-0.6g／d之間,在治療3月-2年(平均6.2±4.9月

30、)后,16例(94.1％)患者癥狀明顯減輕、痰量減少,胸部影像學(xué)提示明顯好轉(zhuǎn),1例患者(5.9％)在半年后死亡。[ 6]俞颯，《彌漫性泛細(xì)支氣管炎36例臨床分析》，浙江大學(xué)：內(nèi)科學(xué)，2011（碩士論文）,體外研究情況總結(jié),,,,,體外研究,醫(yī)用材料的材質(zhì)以及結(jié)構(gòu),被附著的微生物的種類和數(shù)量不同,人體血液性質(zhì)或其他體液的環(huán)境的差異,血液流速及動(dòng)力學(xué)因素,插管裝置建立和使用時(shí)間的長短,,,體內(nèi)研