阿奇霉素腸溶緩釋顆粒劑的制備及其生物活性研究.pdf

1、阿奇霉素(AZM)是新一代氮雜內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、分布廣泛、組織濃度高、半衰期長(zhǎng)，并具有良好的抗菌后效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。此外，近年來(lái)一些研究還發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類藥物在抗腫瘤方面有一定的應(yīng)用潛力。但阿奇霉素對(duì)酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，致口服生物利用度較低。并普遍存在胃腸道刺激的副作用，容易引起患者嘔吐等不良反應(yīng)，且口感差。本研究通過新型劑型的研制，達(dá)到提高阿奇霉素生物利用度和改善適口性，減少藥物的臨床使用劑量和降低不良反應(yīng)的目的。<

2、br>　　 利用正交試驗(yàn)，以釋放度、包封率作為質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定了阿奇霉素腸溶緩釋顆粒最佳處方組成為AZM50%、MCC35%、L-HPC2.5%、CMC5%、PVP2.5%和PVPk305%；以包封率作為質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，利用正交試驗(yàn)確定了最優(yōu)生產(chǎn)工藝參數(shù)為阿奇霉素與溶劑劑量比為1:4，混勻時(shí)間45 min，利用流化床噴霧包衣技術(shù)包衣2.0 h。制備的阿奇霉素腸溶緩釋顆粒在高溫、高濕或強(qiáng)光作用下，其質(zhì)量穩(wěn)定。不僅克服了人工胃液的破壞，能

3、夠在腸道靶向釋放；而且L-HPC等緩釋劑、崩解劑的添加，也減緩了藥品的釋放速度，避免了因阿奇霉素的快速釋放而造成對(duì)胃腸道的刺激性。通過對(duì)小鼠單次給藥(100 mg/kg)后藥物體內(nèi)相關(guān)代謝指標(biāo)的測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿奇霉素腸溶緩釋顆粒的t1/2為60 h，與參比制劑相比，其相對(duì)生物利用度(F)可達(dá)153.46%，口服生物利用度明顯提高。通過動(dòng)物適口性試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿奇霉素經(jīng)包被后有效地改善了其適口性。
　　 在生物活性研究中，通過測(cè)定

4、阿奇霉素腸溶緩釋顆粒劑對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌的最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果表明阿奇霉素腸溶緩釋顆粒劑最低抑菌濃度(MIC)與阿奇霉素原料相比無(wú)差異，這說(shuō)明劑型改變后并未對(duì)其抗菌活性產(chǎn)生影響；通過腹腔注射細(xì)菌感染小鼠建立疾病模型，將阿奇霉素腸溶緩釋顆粒配制成不同濃度進(jìn)行灌胃給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿奇霉素腸溶緩釋顆粒對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌及肺炎鏈球菌的ED50分別為51.693 mg/kg、245.

5、059 mg/kg、169.750 mg/kg和4.841 mg/kg。而小鼠的急性毒性試驗(yàn)中，阿奇霉素腸溶緩釋顆粒灌胃給藥的LD50為3671.976 mg/kg，說(shuō)明阿奇霉素劑型改變后并未影響其用藥安全性。另外，在體外抗腫瘤活性試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素及緩釋制劑單個(gè)用藥或與長(zhǎng)春新堿聯(lián)用都能促進(jìn)Hela、SGC-7901、SMMC-7721癌細(xì)胞凋亡，且與VCR聯(lián)用后凋亡更顯著，這表明阿奇霉素體外具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)并能引起凋亡的效果，且與