hbv含義和意義北京酒精肝醫(yī)院

1、HBV的含義和意義,北京京科肝泰醫(yī)院,重組乙肝疫苗（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞，CHO）在成人體內(nèi)細(xì)胞與體液免疫反應(yīng),研究背景與目的,乙肝是危及中國(guó)人群的極其重要的傳染病之一。最近20年來(lái)，對(duì)新生兒進(jìn)行了乙肝疫苗接種，中國(guó)青少年（＜20歲）的乙肝感染率和患病率顯著下降。然而，就成人的乙肝免疫預(yù)防而言，仍有許多問(wèn)題有待于解決，包括免疫應(yīng)答效果、影響因素及其他問(wèn)題目的:評(píng)估CHO乙肝疫苗（10 ug和20 ug）對(duì)成人的免疫影響,W. Zhang

2、, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,方法,共入組642例未接種乙肝疫苗、乙肝五項(xiàng)為陰性的成人（年齡為18~45歲）研究受試者被隨機(jī)分為2組，根據(jù)0-1-6個(gè)月的接種時(shí)間表分別接種CHO乙肝疫苗10 ug和20 ug第3次接種乙肝疫苗后1個(gè)月，采集各例受試者的血液進(jìn)行檢查要求抗-HBs陰性的人群檢測(cè)HBV DNA其中153例受試者被采集血液，進(jìn)行淋巴細(xì)胞培養(yǎng)應(yīng)用酶聯(lián)免疫

3、斑點(diǎn)（ELISPOT）檢測(cè)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-4、及γ-干擾素的斑點(diǎn)數(shù)量,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,表1. 接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,P＜0.01,,接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02

4、.,表2. 接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體滴度(mIU/ml) 比較,P＜0.01,接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的表面抗體滴度(mIU/ml) 比較,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,P＜0.01,接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug白細(xì)胞介素-4斑點(diǎn)數(shù)量,表5. 接種CHO乙肝疫苗10 ug 和20 ug組的IL-4斑點(diǎn)

5、數(shù)量 (mIU/ml),W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,P＜0.0001,不同抗-HBs 水平的白細(xì)胞介素-4斑點(diǎn)數(shù)量,表7. 不同抗-HBs滴度的IL-4斑點(diǎn)數(shù)量,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,P=0.193,不同抗-HBs 滴度的IFN-γ斑點(diǎn)數(shù)量,表8. 不同抗-HBs滴度的IFN-γ斑點(diǎn)數(shù)

6、量,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,結(jié)論,接種CHO乙肝疫苗20 ug組的體液免疫及細(xì)胞因子應(yīng)答優(yōu)于10 ug組。對(duì)于成人CHO乙肝疫苗接種，應(yīng)優(yōu)先接種20 ug,W. Zhang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-02.,聚乙二醇干擾素α-2a（180 ug/48周）耐受性良好、治療依從率高：NEPTUNE研究結(jié)果,J.D

7、Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,NEPTUNE研究:一項(xiàng)2×2 析因非劣效性研究,目的：NEPTUNE研究旨在評(píng)估PEG-IFNα-2a 90 ug/周或180 ug/周持續(xù)24周或48周對(duì)HBeAg-陽(yáng)性乙肝患者的療效及安全性治療期間及治療8周后評(píng)估不良事件（AE），整個(gè)研究期間評(píng)估嚴(yán)重不良事件（SAE）,,PEG-IFNα-2a 180 ug/周N=141,

8、隨訪,進(jìn)一步隨訪,PEG-IFNα-2a 90 ug/周N=144,隨訪,進(jìn)一步隨訪,0,24,48,72,周,PEG-IFNα-2a 180 ug/周N=130,隨訪,PEG-IFNα-2a 90 ug/周N=132,隨訪,,,篩查-35 天~-1 天,,,,,,,,,,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,PEG-IFNα-2a 180 ug/48周治療后應(yīng)答率最

9、高（NEPTUNE 研究),,與較低劑量及較短療程相比，已批準(zhǔn)的PEG-IFNα-2a治療方案對(duì)HBeAg-陽(yáng)性患者最有效，最能使其獲益,90 ug/周，持續(xù)24周N=142,180 ug/周，持續(xù)24周N=140,90 ug/周，持續(xù) 48周N=132,180 ug/周，持續(xù)48周N=130,N=人群（患者符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)）,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,所

10、有治療組完成率均高,81%,83%,90 ug/24周N=140,180 ug/24周N=136,90 ug/48周N=136,180 ug/48周N=136,患者接受為期24周的治療,患者接受為期48周的治療,91%,88%,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,各治療組AE、SAE、劑量調(diào)整及撤藥情況,J.D Jia, et al. Hepatol Int 201

11、1; 5: 19. FC01-03.,總結(jié),該研究獲得的安全數(shù)據(jù)與已知的PEG-IFNα-2a對(duì)乙肝患者的安全性數(shù)據(jù)相一致 PEG-IFNα-2a較大劑量及較長(zhǎng)療程不會(huì)增加嚴(yán)重不良事件（SAE）所有治療組的SAE因此PEG-IFNα-2a較大劑量及較長(zhǎng)療程的耐受性良好，且對(duì)依從性沒(méi)有影響對(duì)HBeAg-陽(yáng)性乙肝患者而言，與較低劑量及較短療程相比，已批準(zhǔn)的PEG-IFNα-2a 180 ug /周、持續(xù)48周的治療方案最有效，最能使患

12、者獲益,J.D Jia, et al. Hepatol Int 2011; 5: 19. FC01-03.,恩替卡韋治療亞洲初治慢乙肝患者長(zhǎng)期病毒抑制、耐藥和組織學(xué)改善情況（來(lái)自研究ETV-022/-027/-091）,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,長(zhǎng)期ETV對(duì)亞洲HBeAg（+）患者的療效亞組分析,94例亞洲患者入組研究 : —最初在ETV-022研

13、究中接受ETV治療 —隨后入組 ETV-901研究，ETV-022和ETV-901研究治療間隔≤35天 —長(zhǎng)期組織學(xué)分析包括ETV-022、027及091患者,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,5年治療期間實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜300 copies/ml 的亞洲患者比例,第1年 第1年 第2年 第3

14、年 第4年 第5年,HBeAg（+） ETV長(zhǎng)期隊(duì)列研究 (ETV-022 ETV-091),,,80,40,60,20,,,,,,,,,69%,59%,84%,90%,0,,100,,,93%,95%,,,ETV-022,實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜300 copies∕ml的患者比例（%）,n= 140/204* 55/94? 78/93

15、 79/88 67/72 63/66,*所有亞洲患者均源于Ⅲ 期研究ETV-022；第1年時(shí)，69%的患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜300 copies/ml.?在入組長(zhǎng)期亞洲隊(duì)列研究的患者中，第1年研究結(jié)束時(shí)，69%的患者實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜300 copies/ml.,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰/血

16、清學(xué)轉(zhuǎn)換的亞洲患者比例,在第1年和第2年時(shí)，ETV-022研究中實(shí)現(xiàn)HBV DNA＜0.7 mEq/ml 和HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者終止治療，未入組該亞洲患者分析,第5年，40%的患者實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰，18%的患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,亞洲患者隊(duì)列研究的長(zhǎng)期累計(jì)安全性(n=94),*發(fā)生于10%以上患者的最常見(jiàn)不良事件包括：胃腸道疾

17、病（47%)、呼吸系統(tǒng)疾病（39%）、頭痛（22%）、 咳嗽（24%）、腹瀉（17%)、流感i（20%）、鼻咽炎（18%）和發(fā)熱（16%）。?死亡原因如下：肝臟疾?。?）；肝功能衰竭（1）；心血管疾?。?）； 摩托車交通事故（2）；汽車交通事故（2）、未知（1）。無(wú)死亡歸因于研究者采取的研究治療。?ALT flare=ALT＞2×基線 ALT和＞10×ULN.,TT Chang, et al. Hepatol

18、Int 2011; 5: 119. PP05-65.,基線、第1年及3~7年時(shí)的Knodell壞死性炎癥及Ishak 纖維化評(píng)分分布,,Knodell 壞死性炎癥評(píng)分, n=38,患者例數(shù)（n）,*Median time of long-term biopsy 282. 6 weeks.,,,,,,,,,,≥10,7-9,,4-6,,0-3,,患者例數(shù)（n）,,,,,,,,,,6,,,,,,,,,,,,,,,6 5

19、 4 3 2 1 0 Missing,,Ishak纖維化評(píng)分, n=38,基線 48 周 長(zhǎng)期*,基線 48 周 長(zhǎng)期*,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,長(zhǎng)期ETV治療對(duì)HBeAg（+）亞洲患者的療效

20、分析: 結(jié)果總結(jié),對(duì)于亞洲患者，長(zhǎng)期ETV治療可持久抑制HBV DNA復(fù)制 —95%患者可以實(shí)現(xiàn) HBV DNA＜300 copies/ml5年可使76%患者獲得ALT復(fù)常5年40%患者實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰及18%患者實(shí)現(xiàn)HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換在這項(xiàng)隊(duì)列研究中，沒(méi)有患者發(fā)生ETV基因型耐藥安全性與既往經(jīng)驗(yàn)相一致,.,TT Chang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 119. PP05-65.,恩替卡

21、韋治療ADV經(jīng)治患者的療效及安全性—48周研究結(jié)果,JL Hou, et al. Hepatol Int 2011; 5: 147. PP05-152.,ETV治療ADV經(jīng)治患者的療效及安全性,入選154例合并代償性肝臟疾病、曾接受ADV單藥治療＞12周的CHB患者，接受ETV0.5mg/d或1.0mg/d治療（由研究者選擇），48周評(píng)估療效基線特征：,*2例患者的基線HBeAg 缺失ETV, 恩替卡韋; ADV, 阿德福韋酯,J

22、L Hou, et al. Hepatol Int 2011; 5: 147. PP05-152.,ETV治療ADV經(jīng)治患者療效及安全性—48周研究結(jié)果,62%的患者獲得HBV DNA＜50 IU/ml，74%ALT 復(fù)常率,?2例患者的基線HBeAg缺失,JL Hou, et al. Hepatol Int 2011; 5: 147. PP05-152.,結(jié)論ETV治療ADV經(jīng)治患者的安全性與全球注冊(cè)研究結(jié)果相一致無(wú)患者因不良事

23、件而終止ETV治療,替諾福韋 (TDF)治療HBeAg-陽(yáng)性及HBeAg-陰性亞洲CHB患者4年療效及安全性,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,目的與方法,目的：評(píng)估替諾福韋對(duì)參與替諾福韋酯關(guān)鍵研究102（HBeAg-）和103（ HBeAg+）的亞洲CHB患者的療效及安全性方法：患者被按照2:1的比例隨機(jī)分入雙盲替諾福韋（TDF）300 mg 或阿德福韋酯（ADV）

24、10 mg 組（1次/日），持續(xù)48周48周時(shí)，完成雙盲期的患者開始進(jìn)入開放標(biāo)簽替諾福韋研究前瞻性地對(duì)病毒學(xué)（HBV DNA＜400 copies/ml [69 IU/ml]）、生物化學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答進(jìn)行評(píng)估 定時(shí)檢測(cè)HBV DNA和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)（第1年，每4周；第2年，每8周；此后根據(jù)每年耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，每12周）,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,,,,,,替諾福韋關(guān)鍵

25、研究102（HBeAg-）和103（HBeAg+）Ⅲ期研究設(shè)計(jì),替諾福韋300 mgN=250 & N=176,阿德福韋酯10 mgN=125 & N=90,N=112N=84,,,雙盲 第1年 開放標(biāo)簽 第8年,替諾福韋300 mg,替諾福韋300 mg,N=235N=154,,治療前肝臟活

26、檢,48周肝臟活檢,72周,240周肝臟活檢,384周,192 周,隨機(jī)分組2:1,患者如在72周時(shí)HBV DNA確認(rèn)≥400copies/ml，則可以選擇加用FTC治療,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,參與關(guān)鍵研究的亞洲患者情況,189例（29%）亞洲患者和452例非亞洲患者入組2項(xiàng)關(guān)鍵研究，亞洲患者中 95例HBeAg陽(yáng)性，94例HBeAg陰性166例基因B

27、/C型68%男性平均年齡40歲在178例符合繼續(xù)進(jìn)行開放標(biāo)簽研究的亞洲患者中，163例患者進(jìn)入開放標(biāo)簽研究，89%的患者完成為期192周的研究,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,基線特征,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,亞洲患者與非亞洲患者療效對(duì)比（192周治療中分析）,E, Gane et al.

28、Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,亞洲患者的血清學(xué)應(yīng)答(治療中分析),1 2 3 4,年,,,,,17,18,19,26,患者比例（%）,1 2 3 4,年,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,TDF治療期間的安全性及耐受性,E

29、, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,結(jié)論,在為期192周的研究期間，TDF治療在亞洲患者中具有持久的抗病毒活性，良好的耐受性，未出現(xiàn)耐藥性TDF治療在亞洲及非亞洲患者中的安全性及療效相似,E, Gane et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-02.,替諾福韋酯vs恩曲他濱+替諾福韋酯治療阿德福韋酯經(jīng)治CHB患者168周療效,M. Man

30、ns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106,目的:評(píng)估2種治療方案在曾接受ADV治療的CHB患者中的療效 —抗病毒療效（HBV DNA≤400 copies/ml） —安全性事件 —發(fā)生耐藥突變治療方案 —TDF 300 mg QD（選擇性加用FTC

31、 200 mg） —TDF 300 mg QD+FTC 200 mg QD 固定組合方案病毒學(xué)失敗定義為HBV DNA≥400 copies/ml,M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,替諾福韋300 mg(TDF),24周,恩曲他濱 200 mg/替諾福韋 300 mg (FTC/TDF),雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL

32、 FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,雙盲TDF或OL FTC/TDF,,,,,48周,96周,168周,3.5 年研究最終結(jié)果,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106,隨機(jī)分組1:1,研究設(shè)計(jì),M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01

33、-03.,OL: open label兩組患者在24周后確認(rèn)HBV DNA≥400 copies/ml,則改為FTC/TDF,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106168周時(shí)的平均HBV DNA(log10 copic/ml),M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效

34、 :研究GS-US-174-0106168周時(shí)的血清學(xué)情況,*末次觀察推進(jìn)（LOCF）分析法,M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,耐藥情況： 168周無(wú)檢測(cè)到耐藥,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106安全性數(shù)據(jù)總結(jié),M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-

35、03.,TDF vs.FTC/TDF在ADV經(jīng)治患者中的療效 :研究GS-US-174-0106結(jié)論,168周時(shí)，2個(gè)治療方案的療效及安全性相當(dāng)未發(fā)生嚴(yán)重藥物相關(guān)不良事件病毒抑制獨(dú)立于先前ADV或LAM相關(guān)的突變上述數(shù)據(jù)支持TDF應(yīng)用于曾接受ADV治療的人群,M. Manns, et al. Hepatol Int 2011; 5: 11. PS01-03.,替比夫定＋阿德福韋酯聯(lián)合治療YMDD變異的HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患

36、者1年結(jié)果,0,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,研究背景,YMDD變異的HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者一般很難治療，指南推薦采用聯(lián)合治療阿德福韋酯與拉米夫定或替比夫定沒(méi)有交叉耐藥研究目的: 評(píng)估在GLOBE/015研究中接受拉米夫定或替比夫定單藥治療2-3年后發(fā)生YMDD變異的患者采用替比夫定＋阿德福韋酯聯(lián)合治療1年的療效和安全性,YM Wang, et

37、 al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,研究設(shè)計(jì),,基線,,第一組,第二組,007(GLOBE)+015研究N=1699隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn),替比夫定,2年,拉米夫定,在這38例HBeAg患者中，16 例持續(xù)使用替比夫定治療165周，22 例先在GLOBE /015研究中使用拉米夫定治療104周然后進(jìn)入2303研究接受替比夫定治療65周在進(jìn)入2303A1亞組研究之前，這些患者至少連續(xù)47周HBV

38、 DNA陽(yáng)性（>300 copies/ml），97.4%發(fā)生病毒學(xué)突破并證實(shí)出現(xiàn)YMDD變異（M204I、M204V或混合變異）,替比夫定,替比夫定,替比夫定+阿德福韋,,,,2303 IIIb期延長(zhǎng)研究N=1299104周,2303A1亞組研究N=4052周HBeAg陽(yáng)性患者38例HBeAg陰性患者2例,替比夫定+阿德福韋,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-0

39、5-117.,基線特征,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,替比夫定+阿德福韋聯(lián)合治療12、24、52周時(shí)HBV DNA水平顯著下降,血清HBV DNA從基線下降的變化平均值（ log10 copies/ml ）,12周,24周,52周,P<0.001,P<0.001,P<0.001,-5.362,-5.072,-4.386,YM Wang,

40、 et al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,HBV DNA檢測(cè)不到,ALT復(fù)常,HBeAg轉(zhuǎn)陰,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,患者比例（%）,替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療YMDD耐藥突變HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者52周療效,20/38,21/29,9/38,6/38,替比夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療YMDD耐藥突變HBeAg陽(yáng)性患者52周療效,YM Wang, et al. Hepatol Int 2

41、011; 5: 137. PP-05-117.,治療期間HBV DNA水平下降情況,之前應(yīng)用拉米夫定治療所有患者(HBeAg陽(yáng)性)之前應(yīng)用替比夫定治療,12周,24周,52周,-3,-4,-5,-6,-7,血清HBV DNA從基線下降的變化平均值（ log10 copies/ml ）,-3.934,-4.943,-4.693,-5.362,-5.072,-4.386,-5.008,-5.595,-5.938,YM Wang, e

42、t al. Hepatol Int 2011; 5: 137. PP-05-117.,安全性小結(jié),替比夫定聯(lián)合阿德福韋治療52周，沒(méi)有誘導(dǎo)出現(xiàn)新的變異或阿德福韋酯相關(guān)耐藥變異（N236T，A181V/T）聯(lián)合治療的耐受性良好，沒(méi)有患者死亡或因不良事件而停止治療不良反應(yīng)少而輕微，沒(méi)有患者出現(xiàn)肌病、橫紋肌溶解癥、乳酸性酸中毒、周圍神經(jīng)病變和腎功能損害,YM Wang, et al. Hepatol Int 2011; 5: 137.

43、PP-05-117.,結(jié)論,這是首項(xiàng)在替比夫定或拉米夫定長(zhǎng)期單藥治療后出現(xiàn)YMDD變異的代償性慢性乙肝患者中評(píng)估替比夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療的研究，證實(shí)了這種聯(lián)合療法的可行性，也為慢性乙肝患者的優(yōu)化治療策略提供了新的有力循證替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療能快速?gòu)?qiáng)效抑制病毒，治療52周時(shí)，超過(guò)50%的患者HBV DNA檢測(cè)不到替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療安全耐受性良好，沒(méi)有患者死亡或因不良事件停止治療,,YM Wang, et al.