藥物合成工藝路線的設計和選擇

1、第二章 藥物合成工藝路線的 設計和選擇,（一）工藝路線 一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。 在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條經(jīng)濟而有效的生產(chǎn)工藝路線。,第一節(jié) 概述,（二）工藝路線設計與選擇的研究對象 即將上市的新藥 在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigational new drug，

2、IND）的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。,專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。 產(chǎn)量大、應用廣泛的藥物

3、 某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。,（一）合成路線設計的基本策略 藥物合成工藝路線設計屬于有機合成化學中的一個分支，從使用的原料來分，有機合成可分為全合成和半合成兩類 。半合成（semi synthesis）：由具有一定基本結構的天然產(chǎn)物經(jīng)化學結構改造和物理處理過程制得復雜

4、化合物的過程。 全合成（total synthesis）：以化學結構簡單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學反應和物理處理過程制得復雜化合物的過程 。,第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設計 一、合成路線設計的相關概念,與此相應，合成路線的設計策略也分為兩類 。由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進行半合成或合成某些化合物的衍生物時，通常根據(jù)原料來制定合成路線 。 由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標分子作為設計工作的出發(fā)點，通過逆向變換，直

5、到找到合適的原料、試劑以及反應為止，是合成中最為常見的策略,（二）逆合成分析方法 逆合成（retrosynthesis）的過程是對目標分子進行切斷（disconnection），尋找合成子（synthon）及其合成等價物（synthetic equivalent）的過程。該方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。切斷（disconnection）：目標化合物結構剖析的一種處理方法，想象在目標分子中有價鍵被打斷，形成

6、碎片，進而推出合成所需要的原料。 切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式 或電正性、電負性形式，后者更為常用。 切斷的部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機反應相對應。,合成子（synthon）：已切斷的分子的各個組成單元，包括電正性、電負性和自由基形式。 合成等價物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化學試劑，包括親電物種和親核物種兩類

7、。 以抗真菌藥物克霉唑為例：,（三）逆合成方法的基本過程化合物結構的宏觀判斷：找出基本結構特征，確定采用全合成或半合成策略。化合物結構的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引入或轉化的可能性之后，確定目標分子的基本骨架，這是合成路線設計的重要基礎。 目標分子基本骨架的切斷：在確定目標分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合

8、成路線的設計關鍵步驟。,合成等價物的確定與再設計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。重復上述過程，直至得到可購得的原料。,克霉唑的合成工藝路線設計：,克霉唑中間體的其它合成路線：,在化合物合成路線設計的過程中，除了上述的各種構建骨架的問題之外，還涉及官能團的引入、轉換和消除，官能團的保護與去保護等；若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構建方法和在整個工藝路線中的位置等問題。 合成

9、路線設計的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基礎上，還有分子對稱性法、模擬類推法、類型反應法等。重復上述過程，直至得到可購得的原料。,（一）追溯求源法的基本內(nèi)容與基本步驟追溯求源法：從藥物分子的化學結構出發(fā)，將其化學合成過程一步一步逆向推導進行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析。常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時，通常選擇與某些基團相鄰或

10、相近的部位作為切斷部位，由于該基團的活化作用，是合成反應容易進行。在設計合成路線時，碳骨架形成和官能團的運用是兩個不同的方面，二者相對獨立但又相互聯(lián)系；因為碳骨架只有通過官能團的運用才能裝配起來。,一、追溯求源法,（二）追溯求源法的實例分析（1） ——抗真菌藥益康唑（econazole, 2-29）益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。,按虛線a處斷開，前體為對

11、氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的結構，進一步追溯求源，斷開C-N鍵，（2-30）的前體為1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。,按虛線b處斷開，（2-29）的前體則為2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前體為對氯甲基氯苯和（2-31）。,這樣（2-29）的合成有a、b兩種連接方法； C-O鍵與C-N鍵形成

12、的先后次序不同，對合成有較大影響。若用上述b法拆鍵，（2-31）與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應制備中間體（2-32）時，不可避免地將發(fā)生（2-32）的自身分子間的烷基化反應；從而使反應復雜化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。再剖析（2-31），它是一個仲醇，可由相應的酮還原制得。故其前體化合物為a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Fr

13、iedel-Crafts反應制得。,而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應制得 。,對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成（2-29）的合成路線可設計如下：,（三）追溯求源法的實例分析（2） ——N-羧烷基二肽類血管緊張素轉化酶抑制劑 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）是一類安全有效的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物，大多數(shù)屬于N-羧烷基二肽結構。,N-羧烷

14、基二肽型ACE抑制劑都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心為（S）構型。根據(jù)它們的結構特征，以新手性中心的構建方法為合成策略的中心，對N-羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法。按切斷法a可得到N-羧烷基和二肽兩部分，核心反應是構建N-羧烷基中（S）構型的手性中心。按切斷法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸與N-酰化氨基酸殘基兩部分，核心反應是構建氨基酸殘基中的（S）構型的手性中心。,切斷法a利用天然氨基酸引入所

15、需手性中心，利用立體選擇性反應構建新手性中心；而按切斷法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊試劑或專屬性酶促反應，因此，ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法a。,切斷法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制劑的具體方法有以下四種方法：,（1）對映選擇性Michael加成反應合成法,Michael加成得到（S,S）構型產(chǎn)物（優(yōu)勢），溶解度不同分離。Pd-C催化氫化轉化為化合物（2-49），光氣作用與L-脯氨酸縮合，成鹽得

16、依那普利（2-40）。,（2）非對映選擇性還原胺化反應,2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光學純的二肽（2-53）在3Å分子篩和Raney鎳催化下，經(jīng)Schiff堿進行還原胺化制備（S,S,S）構型的賴諾普利（2-41）的前體（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。,（3）立體特異性的SN2 N-烷化反應,利用三氟甲磺酸酯為離去基團，光學純的（R）構型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）與（S,S）-

17、二肽（2-56）在三乙胺存在下進行立體特異性SN2 N-烷化反應，使（2-55）的（R）構型手性中心基本實現(xiàn)完全的構型翻轉，構建N-羧烷基中手性所需的（S）構型，再經(jīng)脫叔丁基得到（S,S,S）構型的依那普利（2-40）。,（4）通過分離等量非對映異構體獲得所需的手性結構,消旋化的原料縮合，得到等量非對映異構體混合物（2-59），轉化為鹽酸鹽（2-60），并利用溶解度的差異分離出所需的（S,S）異構體，經(jīng)中和和重結晶得到重要中間體（2-4

18、9）。,（一）分子對稱法的基本內(nèi)容與基本步驟分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結構剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性（molecular symmetry），具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學合成反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設計中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。,二、分子對稱法,（二）分子對稱法的實例分析

19、（1） ——骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon，2-22） 內(nèi)消旋3,4-雙(對-二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽,（三）分子對稱法的實例分析（2） ——川芎嗪（ligustrazine，2-23） 從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。 根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）為原料，經(jīng)互變異構兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（2-23）。,（四

20、）分子對稱法的實例分析（3） ——姜黃素（curcumin，2-38） 食品色素，具有抗突變和腫瘤化學預防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香蘭醛在硼酐催化下，應用Claisen-Schmidt反應一步合成。,謝謝,（一）模擬類推法的基本內(nèi)容與注意事項模擬類推法：對化學結構復雜、合成路線設計困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進行合成路線設計。從初步的設想開始，通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念和

21、方法來進行藥物工藝路線設計。在應用模擬類推法設計藥物合成工藝路線時，還必須與已有方法對比，注意比較類似化學結構、化學活性的差異。模擬類推法的要點在于適當?shù)念惐群蛯τ嘘P化學反應的了解。,三、模擬類推法,（二）模擬類推法的實例分析（1） ——喹諾酮類抗菌藥的合成工藝喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥，其發(fā)展十分迅速。喹諾酮類化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺為原料，構建吡酮酸環(huán)。構

22、建方法是在諾氟沙星（norfloxacin，2-85）和環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品種的合成經(jīng)驗基礎上發(fā)展而來的，是典型的模擬類推法的應用實例，下面以喹諾酮類抗菌藥新品種氟羅沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工藝路線為例，討論構建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法。,諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析：,氟羅沙星和加替沙星的類比分析：,取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙

23、酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星：,諾氟沙星：,氟羅沙星：,取代芳環(huán)上的親核取代反應成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星：,環(huán)丙沙星（1）：,加替沙星（1）：,加替沙星（2）：,（二）模擬類推法的實例分析（2） ——祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝祛痰藥杜鵑素（farreol，2-70）和紫花杜鵑素（matteucinol，2-71）都屬于二氫黃酮類化合物。因此，可模擬二氫黃酮的合成途徑進行工藝路線設計。結構中存在的甲基和羥基

24、，顯然是分子骨架形成前就已具備的。它們可采用相應的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進行環(huán)合；也可用相應的酮類化合物，經(jīng)查爾酮類中間體（2-72）制備（2-70）和（2-71）,杜鵑素和紫花杜鵑素：,（一）理想工藝路線的特點： 化學合成途徑簡潔，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應； 中間體容易提純，質量符合要求，最好是多步反應連續(xù)操作；,第三節(jié) 藥物合成工藝路線的評價

25、 與選擇 一、藥物合成工藝路線的評價標準,反應在易于控制的條件下進行，如安全、無毒； 設備條件要求不苛刻； “三廢”少且易于治理； 操作簡便，經(jīng)分離、純化易達到藥用標準； 收率最佳、成本最低、經(jīng)濟效益最好。,（二）實例分析： 非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。,（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：,第3條路線,第3條路線,（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線

26、有11條：,（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線 ：,（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：,（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設備或試劑：,（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原 料 ：,六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合物都是以它為原料合成的。從原料來源和化學反應來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設備條件等諸因素衡量，以異丁基苯為原

27、料的第3條路線被確認為工業(yè)化路線。 總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學反應類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應等問題。,通過文獻調(diào)研可以找到關于一個藥物的多條合成路線，它們各有特點。至于哪條路線可以發(fā)展成為適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線，則必須通過深入細致的綜合比較和論證，選擇出最為合理的合成路線，并制定出具體的實驗室工藝研究方案。 當然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時，則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進行

28、設計。 在綜合藥物合成領域大量實驗數(shù)據(jù)的基礎上，歸納總結出評價合成路線的基本原則，對于合成路線的評價與選擇有一定的指導意義。,二、藥物合成工藝路線的選擇,（一）化學反應類型的選擇 ： 在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線，而每條合成路線中又由不同的化學反應組成，因此首先要了解化學反應的類型。 例如向芳環(huán)上引入醛基（或稱芳環(huán)甲?；?，下列化學反應可能被采用：（1）Gattermann 反應 （2）Gatter

29、mann-Koch反應,（3）Friedel-Crafts反應 甲酰氯為?；瘎谌鸫呋孪虮江h(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。 （4）二氯甲基醚類作甲?；噭M行Friedel-Crafts反應，收率約在60%左右。（5） Vilsmeier反應，收率70%~80%。,（6）應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。 （7）應用Duff反應

30、在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或對位。,在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法。 同時上述實例還可能存在兩種不同的反應類型，即“平頂型” 反應和“尖頂型”反應。對于尖頂型反應來說，反應條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應增多；尖頂型反應往往與安全生產(chǎn)技術、“三廢”防治、設備條件等密切相關。,如上述例（6），應用三氯乙醛在苯酚上引

31、入醛基，反應時間需20 h以上，副反應多、收率低、產(chǎn)品又易聚合，生成大量樹脂狀物，增加后處理的難度。工業(yè)生產(chǎn)傾向采用“平頂型”類型反應，工藝操作條件要求不甚嚴格，稍有差異也不至于嚴重影響產(chǎn)品質量和收率，可減輕操作人員的勞動強度。 例（7）應用Duff反應合成香蘭醛，這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一，反應條件易于控制，這是一個“平頂型”反應的例子。,因此，在初步確定合成路線和制定實驗室工藝研究方案時，還必須作必要的實際考察，有時還需

32、要設計極端性或破壞性實驗，以闡明化學反應類型到底屬于“平頂型”還是屬于“尖頂型”，為工藝設備設計積累必要的實驗數(shù)據(jù)。 當然這個原則不是一成不變的，對于“尖頂型”反應，在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動控制予以實現(xiàn)。例（2）Gattermann-Koch反應，屬“尖頂型”反應類型，且應用劇毒原料，設備要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以實現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動控制，已為工業(yè)生產(chǎn)所采用。 氯霉素的生產(chǎn)工藝中，對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應

33、也屬于“尖頂型”反應，也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn)。,（二）合成步驟和總收率 ： 理想的藥物合成工藝路線應具備合成步驟少，操作簡便，設備要求低，各步收率較高等特點。了解反應步驟數(shù)量和計算反應總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法。這里有“直線方式”和“匯聚方式”兩種主要的裝配方式。 在“直線方式”（linear synthesis 或 sequential approach）中，一個由A、B、C、……J等單元組成的產(chǎn)物，從A單元開始，

34、然后加上B，在所得的產(chǎn)物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。,由于化學反應的各步收率很少能達到理論收率100 %，總收率又是各步收率的連乘積，對于反應步驟多的直線方式，必然要求大量的起始原料A。當A接上分子量相似的B得到產(chǎn)物A-B時，即使用重量收率表示雖有所增加，但越到后來，當A-B-C-D的分子量變得比要接上的E、F、G……大得多時，產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降，致使最終產(chǎn)品得量非常少。另一方面，在直線方式裝配中，隨著每一個單元

35、的加入，產(chǎn)物A……J將會變得愈來愈珍貴。 因此，通常傾向于采用另一種裝配方式即“匯聚方式”（convergent synthesis或 parallel approach） 。,先以直線方式分別構成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失

36、一個批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個路線造成災難性損失。,在反應步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。 同時把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟效益也最好。 假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過9步直線式路線，總收率為(0.90)9× 100% = 38.74% 。 如采用如下的匯聚式路線僅有5

37、步連續(xù)反應，總收率為(0.90)5×100% = 59.05%。,（三）原輔材料供應 ： 沒有穩(wěn)定的原輔材料供應就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學結構中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學結構、性質以及所進行的反應有關。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質、相類似反

38、應的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時要考慮到原輔材料的質量規(guī)格、貯存和運輸?shù)取?對于準備選用的合成路線，應根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。 例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應可有兩種方案

39、。 （1）以鞣酸為原料 鞣酸（單寧酸，tannic acid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。,鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物，收率76%。,（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質素水解產(chǎn)物

40、——木質磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學制藥工業(yè)中加以利用。 （2-112）的另一個來源途徑是化學合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是