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文檔簡介
1、龍膽瀉肝湯(《醫(yī)方集解》)由龍膽草、黃芩、梔子、澤瀉、木通、車前子、生地、當歸、柴胡、甘草諸藥組成,可瀉肝膽實火,清肝膽濕熱,具有瀉肝而不傷肝,利濕而不傷陰的特點,湯劑和丸劑是其臨床運用的主要形式,被廣泛用于臨床。然而近年國內出現(xiàn)多例因服用龍膽瀉肝丸導致腎損害的臨床報道,這些報道在醫(yī)務界乃至全社會引起極大反響,因此,有關龍膽瀉肝丸/湯腎毒性的研究就成為國內外共同關注的問題。 根據(jù)《中國藥典》(2000年版)規(guī)定,龍膽瀉肝丸/湯方
2、中的木通可為關木通,由于關木通為馬兜鈴科中藥,具有腎毒性,因此對于該方的腎毒性多責之為方中關木通使用。然而以中藥中的單一成分,或以方中含有毒性成分的藥味作為藥物或復方毒性評價依據(jù)不僅不符合中醫(yī)長期運用中藥的經(jīng)驗實際,而且與目前有關中藥毒理實驗研究的結果不相吻合。 本課題通過研究龍膽瀉肝湯的毒性和研究方中關木通配伍與全方毒性的關系,闡明龍膽瀉肝湯可能的腎毒性機制,為該方的臨床合理使用提供安全性指導,以及為推進中藥復方的毒副作用研究
3、提供研究示范。 論文分為文獻綜述和實驗研究兩部分。文獻綜述部分主要對關木通的本草、臨床和實驗的腎毒性研究進展進行了總結綜述。實驗研究部分主要從龍膽瀉肝湯的劑量-時程-腎毒性關系、龍膽瀉肝湯與關木通的配伍-腎毒性關系、關木通及其龍膽瀉肝湯腎毒性機制不同層面上進行了探討。 研究一.龍膽瀉肝湯中配伍關木通的劑量、時程與腎毒性的關系 實驗1.常規(guī)劑量龍膽瀉肝湯的腎毒性初步觀察 方法:將大鼠隨機分為2組,龍膽瀉肝湯
4、組32只,正常對照組8只。按60kg成人等效劑量計算,龍膽瀉肝湯組大鼠以13g·kg-1(處方參照《方劑學》五版教材所載,其中含關木通1.5g·kg-1)的劑量予以龍膽瀉肝湯水煎劑,正常對照組予以等量蒸餾水,連續(xù)灌胃8周。分別于給藥第2、4、6、8周測定大鼠腎功能指標,觀察腎臟組織形態(tài)學改變。結果:該劑量條件下的龍膽瀉肝湯連續(xù)用藥8周,未見腎功能明顯損傷;病理組織學觀察顯示該劑量條件下的龍膽瀉肝湯連續(xù)用藥4周,大鼠腎臟無明顯病變,連續(xù)用
5、藥6周后僅見大鼠腎小管上皮輕度水腫現(xiàn)象,連續(xù)用藥8周后除大鼠腎臟的部分近曲小管上皮細胞界限不清,有空泡樣變性現(xiàn)象以外,未觀察到其他明顯病變,結論:常規(guī)劑量的龍膽瀉肝湯在短期內應用是相對安全的,但病理組織學觀察結果仍提示有一定的腎毒性趨向,若延長用藥時間或加大用藥劑量可能會造成腎臟的毒性損傷。 實驗2.配伍不同劑量關木通的龍膽瀉肝湯腎毒性觀察 方法:大鼠隨機分為龍膽瀉肝湯含小劑量關木通組、龍膽瀉肝湯含中劑量關木通組、龍膽瀉
6、肝湯含大劑量關木通組和正常對照組四組,每組10只,用配伍不同劑量關木通的龍膽瀉肝湯水煎劑按原藥材每天13g·kg-1、14.5g·kg-1、17.5g·kg-1劑量(其中含關木通分別為1.5g·kg-1、3g·kg-1、6g·kg-1)給大鼠灌胃,對照組給予等量蒸餾水,連續(xù)12周,分別于給藥第4、8、12周測定大鼠腎功能指標,觀察腎臟組織形態(tài)學改變。結果:龍膽瀉肝湯中配伍小劑量關木通(1.5g·kg-1)連續(xù)用藥12周,未見大鼠腎功能明
7、顯損傷;配伍中劑量關木通(3g·kg-1)連續(xù)用藥12周,大鼠腎近曲小管上皮細胞出現(xiàn)輕微損害;大劑量的關木通(6g·kg-1)連續(xù)用藥4周,大鼠即出現(xiàn)明顯的腎損傷,且隨著給藥時間的延長,損傷程度逐漸加重;病理觀察到腎損傷的部位主要是皮髓交界處的近曲腎小管。結論:龍膽瀉肝湯的腎毒性與其關木通配伍用量和服藥時間相關。龍膽瀉肝湯中配伍小劑量關木通在較短時間內具有相對安全性,而配伍大劑量關木通可引起腎臟的損害。 研究二.不同配伍的龍膽瀉
8、肝湯的腎毒性研究 實驗1.龍膽瀉肝湯腎毒性與關木通配伍關系的研究 方法:大鼠隨機分為含關木通的龍膽瀉肝湯組、龍膽瀉肝湯去關木通組、單味關木通組和正常對照組四組,每組10只,前三組分別按每日17.5g·kg-1、11.5g·kg-1、6g·kg-1(分別含關木通6g·kg-1、0g·kg-1、6g·kg-1)給以相應方藥水煎液灌胃,對照組給予等量蒸餾水,連續(xù)12周。于給藥第4、8、12周分別測定各組大鼠腎功能及尿生化指標。
9、結果:單味關木通(6g·kg-1)和含相同劑量關木通的龍膽瀉肝湯連續(xù)給大鼠灌胃12周,均見有腎損傷表現(xiàn),其中龍膽瀉肝湯組損傷較單味關木通組輕;去關木通的龍膽瀉肝湯連續(xù)給大鼠灌胃12周,未見腎功能明顯損傷。結論:龍膽瀉肝湯與所配伍實驗劑量的關木通可引起腎損傷,龍膽瀉肝湯的腎毒性與方中關木通的配伍相關,復方配伍對關木通的腎損傷可能有一定的減毒的作用。 實驗2.龍膽瀉肝湯腎毒性與當歸、生地和甘草配伍關系的研究 方法:大鼠隨機分
10、為單味關木通組、龍膽瀉肝湯組和龍膽瀉肝湯去歸地草方組、正常對照組,前三組分別按6g·kg-1、17.5g·kg-1(其中含關木通6g·kg-1)、14.5g·kg-1(其中含關木通6g·kg-1)給以相應方藥水煎液灌胃,正常對照組給予等量蒸餾水,連續(xù)8周。給藥結束后,測定大鼠血、尿生化指標,觀察腎臟組織形態(tài)學改變。結果:三種方藥水煎液連續(xù)給大鼠灌胃8周,均見有明顯腎損傷表現(xiàn),其中單味關木通組損傷最為嚴重;龍膽瀉肝湯組損傷較輕;去歸地草的
11、龍膽瀉肝湯組較龍膽瀉肝湯組損傷嚴重,個別指標甚至高于單味關木通組。結論:實驗劑量的關木通與配伍關木通的兩個復方均可引起腎損傷,龍膽瀉肝湯去當歸、生地和甘草方的腎毒性較龍膽瀉肝湯強。提示含關木通配伍的復方的毒性作用不等于關木通,龍膽瀉肝湯方中當歸、生地、甘草的配伍對關木通有一定的減毒作用。 研究三.不同配伍的龍膽瀉肝湯腎毒性機制的研究 實驗1.不同配伍的龍膽瀉肝湯導致腎間質炎癥的機制 方法:大鼠隨機分為單味關木通組
12、、龍膽瀉肝湯組和龍膽瀉肝湯去歸地草方組、正常對照組,前三組分別按6g·kg-1、17.5g·kg-1(其中含關木通6g·kg-1)、14.5g·kg-1(其中含關木通6g·kg-1)給以相應方藥水煎液灌胃,正常對照組給予等量蒸餾水,連續(xù)8周。測定大鼠腎臟組織勻漿中IL-1β、IL-6水平,用免疫組化染色方法觀察大鼠腎組織NF-κBp65的表達。結果:單味關木通組、龍膽瀉肝湯組和龍膽瀉肝湯去歸地草方組大鼠的腎臟組織勻漿中IL-1β、IL-
13、6水平比正常對照組均有不同程度的升高,龍膽瀉肝湯組大鼠腎臟中的IL-1β與IL-6水平最低,而去歸地草的龍膽瀉肝湯組腎臟中的IL-1β與IL-6水平均高于龍膽瀉肝湯組,且IL-6水平還高于單味關木通組;腎臟的NF-κBp65的表達均較正常對照組有不同程度的升高,表達的部位主要集中在大鼠腎小管上皮細胞,單味關木通組大鼠腎小管上皮細胞的NF-κBp65表達的程度最高,去歸地草的龍膽瀉肝湯組表達程度次之,龍膽瀉肝湯組的表達程度最低,龍膽瀉肝湯
14、組與去歸地草的龍膽瀉肝湯組差異不顯著。結論:實驗劑量的關木通與配伍關木通的兩個復方均可引起腎損傷,腎損傷以炎癥細胞浸潤為主的腎小管間質病變和高水平的IL-1β與IL-6為特征,而NF-κBp65的活化可能參與小管-間質的病理損害過程,推測關木通及其兩復方引起的腎毒性涉及免疫誘導的炎性損傷機制;當歸、生地和甘草是龍膽瀉肝湯中可能的減毒配伍,其產(chǎn)生的減毒效應與抑制腎臟中的IL-1β與IL-6水平升高,抑制在腎臟的免疫應答有關;但這三味藥并不
15、是抑制NF-κBp65表達的主要成分,提示復方中的其他藥物也有可能存在一定的減毒作用,還需深入研究。 實驗2.不同配伍的龍膽瀉肝湯導致腎間質纖維化的機制 方法:大鼠隨機分為單味關木通組、龍膽瀉肝湯組和龍膽瀉肝湯去歸地草方組、正常對照組,前三組分別按6g·kg-1、17.5g·kg-1(其中含關木通6g·kg-1)、14.5g·kg-1(其中含關木通6g·kg-1)給以相應方藥水煎液灌胃,正常對照組給予等量蒸餾水,連續(xù)8周
16、。測定大鼠血漿及腎臟組織勻漿中Ang-Ⅱ水平,用免疫組化染色方法與原位雜交方法觀察大鼠腎組織TGFβ1mRNA與TGFβ1的表達。 結論:三種湯藥可使腎臟Ang-Ⅱ含量增加,并可進一步上調小管上皮細胞的TGFβ1mRNA,使TGFβ1的表達升高,促進TGFβ1的生物活性,最終導致腎間質纖維化的發(fā)生;大鼠腎臟的Ang-Ⅱ含量并不是決定各組之間TGFβ1mRNA和TGFβ1表達差異的主要因素。 本課題通過觀察配伍不同劑量關木
17、通的龍膽瀉肝湯在不同時間點的腎毒性情況,明確了龍膽瀉肝湯的腎毒性及不同劑量關木通配伍與全方腎毒性的關系;通過拆方研究,觀察到龍膽瀉肝湯的腎毒性與方中關木通配伍密切相關,其腎毒性作用較單味關木通小,復方中佐制藥味(當歸、生地和甘草)的配伍對關木通腎損傷可能有一定的減毒作用;有關腎毒性機制的研究發(fā)現(xiàn)關木通及含關木通的龍膽瀉肝湯腎毒性涉及到炎性損傷和纖維化病理,與NF-κBp65、TGFβ1和Ang-Ⅱ等因子的上游調控有關。 本課題為
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