STI571誘導(dǎo)K562細(xì)胞耐藥機(jī)制的研究.pdf

1、研究背景和目的:慢性髓系白血病(CML)是一種起源于多能造血干細(xì)胞的惡性克隆增殖性疾病，其惡性克隆標(biāo)志是費(fèi)城染色體(Ph)及Bcr/Abl融合基因。后者編碼產(chǎn)生的Bcr/Abl融合蛋白，即P210Bcr-Abl蛋白，具有異常增高的蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性，被認(rèn)為是導(dǎo)致CML發(fā)病的根本原因。 STI571(又名伊馬替尼，商品名格列衛(wèi))，是一種小分子信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它能競(jìng)爭(zhēng)性地與P210Bcr-Abl蛋白上的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，

2、通過抑制癌蛋白的PTK活性而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖受抑、凋亡增加。該藥用于CML的治療以來，取得了顯著的臨床療效。但隨著它的廣泛應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)部分患者對(duì)STI571存在原發(fā)與繼發(fā)耐藥。如此高度靶向性治療藥物如同其它抗腫瘤化療藥物一樣，很快出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，這引起了人們的關(guān)注，并成為CML研究的又一熱點(diǎn)。 目前，STI571耐藥機(jī)制仍不清楚，主要的觀點(diǎn)包括：①M(fèi)DR-1基因的高表達(dá)；②Bcr/Abl基因擴(kuò)增及其表達(dá)增加；③Abl激酶區(qū)基因

3、的點(diǎn)突變；④a1-酸性糖蛋白作用；⑤其它蛋白酪氨酸激酶(如LYN激酶)或蛋白酪氨酸磷酸酶(如TC-PTP)的作用等等。綜合分析發(fā)現(xiàn)，STI571耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，可能涉及多個(gè)基因或蛋白以及多個(gè)傳導(dǎo)通路的異常。 因此，為了能夠深入探討STI571耐藥機(jī)制，選用Bcr/Abl融合基因陽性的K562細(xì)胞，試圖在體外建立STI571耐藥CML細(xì)胞系，并以此為平臺(tái)進(jìn)行耐藥機(jī)制進(jìn)一步研究。 結(jié)論: 1.體外成功建立STI57