VEGF、COX-2和MMP-7的相關(guān)性及其與結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系.pdf

1、結(jié)直腸癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，而且呈現(xiàn)年輕化、增長(zhǎng)趨勢(shì)，全世界每年以2％的速度增長(zhǎng)，大有超過胃癌的趨勢(shì)，成為嚴(yán)重威脅人類健康的頑疾之一。患者早期癥狀不典型，就診時(shí)往往已到中、晚期，甚至失去根治機(jī)會(huì)。結(jié)直腸癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，隨著對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的認(rèn)識(shí)及手術(shù)技巧的不斷提高，治愈率逐步提高，但總得治療效果還不令人滿意。其淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者生存率低的主要原因。結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展與多種因素相關(guān)，到底其侵襲

2、轉(zhuǎn)移、生存率與那些因素有關(guān)?到目前為止，了解腫瘤有無(wú)侵襲和轉(zhuǎn)移，除了病理類型和有無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移外，還沒有其他更可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)。結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是其死亡的主要原因，如何準(zhǔn)確估計(jì)結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性，使其在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移前即得到及時(shí)治療，是近年來臨床研究的熱點(diǎn)。自八十年代以來，大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的人群中，發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)可減少40％～50％，此外一系列調(diào)查研究

3、亦證實(shí)長(zhǎng)期使用NSAIDs也能預(yù)防和減少食管癌、胃癌等消化道腫瘤的發(fā)生，其抗癌機(jī)制被認(rèn)為與抑制環(huán)氧化酶2(COX-2)的活性有關(guān)。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展必須有新生血管的形成來提供營(yíng)養(yǎng)，VEGF是血管生成過程最重要的正向調(diào)控因子，與多種腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。細(xì)胞間基質(zhì)和基底膜組成的細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)防御腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要作用，細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的天然屏障，基質(zhì)溶解必然會(huì)促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，MMP-7是細(xì)胞外基質(zhì)成份分解代謝的

4、關(guān)鍵酶。傳統(tǒng)TNM分期難以滿足臨床需要，隨著結(jié)直腸癌分子生物學(xué)和分子免疫學(xué)研究的進(jìn)展，人們正設(shè)法尋找更有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)患者的侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。 目的： 擬通過COX-2、MMP-7及VEGF在結(jié)直腸腫瘤中高表達(dá)情況，多因素分析研究它們的相關(guān)性及其與結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系并進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)，旨在尋求某些檢測(cè)指標(biāo)作為結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移及預(yù)后的標(biāo)志物，從而為研究結(jié)直腸腫瘤的預(yù)防、預(yù)后預(yù)測(cè)及靶向治療提供理論依據(jù)。 方

5、法與結(jié)果： 一、VEGF、COX-2、MMP-7在20例結(jié)直腸正常組織、癌旁組織及70例結(jié)直腸癌中的表達(dá) 實(shí)驗(yàn)方法：取20例結(jié)直腸正常組織、癌旁組織、結(jié)直腸癌標(biāo)本制成石蠟塊(癌旁組織與腫瘤組織取自同一患者)及50例結(jié)直腸癌臘塊。將其分為三組：結(jié)直腸癌(實(shí)驗(yàn)組)、正常組織(對(duì)照組)及癌旁組織組。用免疫組化方法檢測(cè)VEGF、COX-2、MMP-7的陽(yáng)性表達(dá)率，將數(shù)據(jù)輸入SPSS13.0 for Windows系統(tǒng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)

6、行分析。 結(jié)果： 1.在正常組織中VEGF、COX-2、MMP-7無(wú)陽(yáng)性表達(dá)。 2.在70例結(jié)直腸癌組織中VEGF陽(yáng)性50例，表達(dá)率71.4％；COX-2陽(yáng)性表達(dá)52例，表達(dá)率為74.3％；MMP-7陽(yáng)性46例，表達(dá)率為65.7％。 3.在20例癌旁組織中VEGF陽(yáng)性6例，表達(dá)率30％；COX-2陽(yáng)性表達(dá)7例，表達(dá)率為35％；MMP-7陽(yáng)性表達(dá)為4例，表達(dá)率為25％。 4.三組結(jié)果均：P1=正常組

7、織VS結(jié)直腸癌＜0.01 P2=正常組織VS癌旁組織＜0.05 P3=結(jié)直腸癌VS癌旁組織＜0.01，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：VEGF、COX-2、MMP-7在正常組織中不表達(dá)，在癌旁組織中低表達(dá)，在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)。 二、結(jié)直腸癌組織中VEGF、COX-2、MMP-7的表達(dá)量與臨床指標(biāo)的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)方法：取70例結(jié)直腸癌臘塊，根據(jù)臨床資料將其按：性別、年齡、直徑、病理分化、侵潤(rùn)深度、TNM分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

8、、肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行分類，用免疫組化方法檢測(cè)VEGF、COX-2、MMP-7的表達(dá)率，將數(shù)據(jù)輸入SPSS13.0 for Windows系統(tǒng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。 結(jié)果：70例結(jié)直腸癌患者中，1、男性46例(46.9％)，VEGF、COX-2、MMP-7的陽(yáng)性表達(dá)分別為33、34、31例；女性24例(53.1％)，三者的陽(yáng)性表達(dá)分別為17、18、15例； 2、＜60歲32例，三者的陽(yáng)性表達(dá)分別為23、24、20例；≥60歲38例，三者的

9、陽(yáng)性表達(dá)分別為27、28、25例； 3、腫瘤直徑＜5cm 34例，三者陽(yáng)性分別為25、25、23例；≥5cm 36例，三者陽(yáng)性25、27、23例； 4、肝轉(zhuǎn)移20例，陽(yáng)性均為18例；無(wú)肝轉(zhuǎn)移50例，三者陽(yáng)性分別為32、30、28例； 5、高分化27例，陽(yáng)性分別為15、16、13例：中低分化腺癌39例，陽(yáng)性分別為32、33、30例；黏液腺癌2例，均表達(dá)，管狀腺癌1例，腺瘤癌變1例，均未表達(dá)； 6、浸潤(rùn)深度達(dá)肌層22例，陽(yáng)性分別為9

10、、7、10例；漿膜及漿膜外48例，陽(yáng)性表達(dá)分別為40、41、38例；7、根據(jù)UICC2002年分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅰ-Ⅱ期34例，陽(yáng)性表達(dá)分別為18、34、15例；Ⅲ-Ⅳ期36例，陽(yáng)性表達(dá)分別為32、32、31例； 8、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移41例，三者分別表達(dá)27、29、24例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例，三者分別表達(dá)23、23、22例； 9、結(jié)腸癌37例，陽(yáng)性分別為26、27、25例；直腸癌33例，陽(yáng)性分別表達(dá)為24、25、21例。 注：三者順序

11、為：VEGF、COX-2、MMP-7。 結(jié)論：VEGF、COX-2、MMP-7三項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)與患者腫瘤部位、性別、年齡、腫瘤直徑大小無(wú)關(guān)(p＞0.05)，而與腫瘤的浸潤(rùn)深度、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移有關(guān)(p＜0.05)，并且隨著腫瘤的惡化程度、轉(zhuǎn)移其表達(dá)呈遞增性。說明VEGF、COX-2、MMP-7三項(xiàng)指標(biāo)與結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)，可作為檢測(cè)指標(biāo)。 三、VEGF、COX-2、MMP-7在結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移中

12、的相關(guān)性 實(shí)驗(yàn)方法：取結(jié)直腸癌臘塊70例，統(tǒng)計(jì)VEGF、COX-2、MMP-7表達(dá)情況，將數(shù)據(jù)輸入SPSS13.0 for Windows系統(tǒng)用卡方檢驗(yàn)及經(jīng)列聯(lián)表進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析。 結(jié)果：70例結(jié)直腸癌患者臘塊中，COX-2(+)和VEGF(+)表達(dá)49例，占70％：COX-2(+)和VEGF(-)表達(dá)3例，占4.29％；COX-2(-)和VEGF(+)表達(dá)1例，占1.43％；COX-2(-)和VEGF(-)表達(dá)17例，占

13、24.3％；COX-2(+)和刪P-7(+)表達(dá)46例，占65.7％；COX-2(+)和M]VIP-7(-)表達(dá)6例，占8.57％；COX-2(-)和MMP-7(+)表達(dá)0例；COX-2(-)和MMP-7(-)18例，占25.7％；VEGF(+)和MMP-7(+)表達(dá)46例，占65.7％；VEGF(+)和MMP-7(-)表達(dá)5例，占7.14％；VEGF(-)和MMP-7(+)0例；VEGF(-)和MMP-7(-)19例，占27.1％。

14、 結(jié)論：VEGF、COX-2、MMP-7在結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移中具有正相關(guān)性(關(guān)聯(lián)系數(shù)均．I＞0.6，p＜0.01)，協(xié)同促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。 四、VEGF、COX-2、MMP-7聯(lián)合表達(dá)與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)方法：將70例患者患者按VEGF、COX-2、MMP-7三項(xiàng)指標(biāo)不表達(dá)、單表達(dá)、全表達(dá)分成3組，根據(jù)臨床資料進(jìn)行隨訪，將數(shù)據(jù)輸入SPSS13.Ofor Windows系統(tǒng)制成3年K-M生存曲線圖，進(jìn)行

15、預(yù)后推測(cè)。 結(jié)果：Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示：三條曲線比較x2=6.239，P=0.044。差差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全陰性與全陽(yáng)性比較x2=5.765，P=0.016。差異顯著。VEGF、COX-2、MMP-7三項(xiàng)陰性表達(dá)患者生存時(shí)間較長(zhǎng)，單表達(dá)、聯(lián)合表達(dá)患者生存時(shí)間相對(duì)較短。 結(jié)論：VEGF、COX-2、MMP-7三項(xiàng)指標(biāo)不表達(dá)的患者3年生存率相對(duì)較高，單表達(dá)、聯(lián)合表達(dá)患者的3年生存率依次降低，表明聯(lián)合表達(dá)與結(jié)直腸癌患者

16、的預(yù)后有關(guān)，可以作為預(yù)后預(yù)測(cè)的檢測(cè)指標(biāo)。 全文結(jié)論： 1.VEGF、COX-2、MMP-7在正常結(jié)直腸粘膜組織不表達(dá)，在癌旁組織低表達(dá)，而在結(jié)直腸腫瘤中強(qiáng)表達(dá)，差異顯著。 2.結(jié)直腸癌患者中VEGF、COX-2、MMP-7表達(dá)、聯(lián)合表達(dá)與患者的性別、年齡、腫瘤直徑大小、部位無(wú)關(guān)，而隨惡化程度、轉(zhuǎn)移呈遞增性，與結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)。 3.結(jié)直腸癌中VEGF、COX-2、MMP-7的陽(yáng)性表