RBP2誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化.pdf

1、肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的腫瘤，它的死亡率增長最快，對人類健康和生命造成重大威脅。在男性惡性腫瘤中，無論是發(fā)病率還是死亡率，肺癌均居首位。在女性惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居第二。非小細(xì)胞肺癌大約占所有肺癌的85％。但遺憾地是，許多非小細(xì)胞肺癌患者在早期既已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些患者往往因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而非原發(fā)腫瘤死亡。因此，早期發(fā)現(xiàn)和早期預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移是提高非小細(xì)胞肺癌患者生存率和延長生存周期的關(guān)鍵。
　　食管癌是常見的消化

2、道惡性腫瘤，全世界每年約有30萬人死于食管癌。其發(fā)病率和死亡率各國差異很大。我國是食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年平均約有15萬人死于食管癌。男性發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性。食管癌典型的癥狀為進(jìn)行性吞咽困難，嚴(yán)重影響晚期食管癌患者的生活質(zhì)量。
　　RBP2是一種近幾年發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶。它能特異性地作用于二甲基化或三甲基化的組蛋白H3的第4位賴氨酸位點(diǎn)(H3-K4me2和H3K4me3)，使后者發(fā)生去甲基化修飾。RBP2蛋白有一個(gè)ARID(即

3、AT-richinteraction domain)區(qū)域，也能直接結(jié)合于靶基因啟動(dòng)區(qū)的特異性DNA片段(CCGCCC)，抑制靶基因轉(zhuǎn)錄翻譯，從而影響人類的腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程。例如，抑制胃癌細(xì)胞表達(dá)RBP2能誘導(dǎo)其衰老;肺癌細(xì)胞腫瘤耐藥需要RBP2的參與;RBP2還能上調(diào)cyclin D1，cyclin E1和integrinβ1的表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲轉(zhuǎn)移。
　　EMT是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。在這個(gè)過程中，來源于上皮細(xì)胞

4、的腫瘤細(xì)胞（即，癌細(xì)胞）失去上皮細(xì)胞特征（如細(xì)胞之間的粘附、細(xì)胞與基底膜之間的粘附）而獲得間充質(zhì)特征（如:細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力、降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力），逃離主瘤體，侵入周圍的基質(zhì)。上皮細(xì)胞鈣粘蛋白(E-cadherin)是一種細(xì)胞粘附分子，也是EMT過程中的一個(gè)關(guān)鍵分子。它可以維持細(xì)胞之間的緊密連接，阻止細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。相反，E-cadherin缺失將導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，即由扁平形或柱狀轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘟切?。?dāng)細(xì)胞間緊密連接存在時(shí)，

5、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)無法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT現(xiàn)象。更重要的是，E-cadherin高超表達(dá)能誘導(dǎo)細(xì)胞間質(zhì)表皮化。有趣的是，E-cadherin的表達(dá)減少往往伴隨著神經(jīng)鈣粘蛋白(N-cadherin)的表達(dá)增加。N-cadherin可以削弱細(xì)胞粘附，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞侵襲。Snail是EMT的另一個(gè)重要分子。已經(jīng)證實(shí):snail高表達(dá)會增強(qiáng)細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
　　在本文中，我們研究了RBP2對非小細(xì)胞肺癌表皮間質(zhì)化

6、(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的影響。結(jié)果顯示:(1)在非小細(xì)胞肺癌組織中，RBP2的表達(dá)明顯升高;(2)RBP2過表達(dá)促進(jìn)NSCLC細(xì)胞遷移;(3)組織標(biāo)本中，RBP2與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，而與N-cadherin、Snail的表達(dá)不相關(guān);(4)RBP2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT;(5)RBP2過表達(dá)會抑制E-cadherin啟動(dòng)區(qū)活性;(6)RBP2通過P13 K/Akt信號通

7、路調(diào)控N-cadherin和Snail的表達(dá)。
　　然后，我們研究了RBP2對食管鱗癌表皮間質(zhì)化的影響并進(jìn)一步比較了RBP2對肺鱗癌細(xì)胞和食管鱗癌細(xì)胞E-cadherin表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn):RBP2也能誘導(dǎo)食管鱗癌EMT，提示RBP2對EMT的促進(jìn)作用在實(shí)體瘤中具有普遍性。E-cadherin對腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后起著關(guān)鍵的作用。例如:E-cadherin甲基化與乳腺癌腫瘤大小、分期和淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān);E-cadherin低表達(dá)

8、或不表達(dá)會使非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞脫離主要瘤體;E-cadherin的表達(dá)情況與非小細(xì)胞肺癌的分期、分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān);當(dāng)存在E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞間接觸時(shí)，TGF-β1不能誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生EMT過程;而且，令人驚喜的是，當(dāng)E-cadherin過度表達(dá)時(shí)，癌細(xì)胞還會發(fā)生間質(zhì)表皮化轉(zhuǎn)變。這些資料說明: E-cadherin深刻影響著癌癥患者的預(yù)后。在本文中，我們的結(jié)果證實(shí):在兩類細(xì)胞中，RBP2 siRNA均能上調(diào)E-cad

9、herin的表達(dá)，但是，它在肺鱗癌細(xì)胞中的作用更顯著。我們的研究提示:RBP2靶向藥物可能會改善肺鱗癌和食管鱗癌的預(yù)后，并且，該靶向藥物對肺鱗癌的臨床療效可能優(yōu)于對食管鱗癌的臨床療效。
　　我們和其他課題組的研究均表明:RBP2在多種癌中均呈高表達(dá)狀態(tài)，而且，這種高表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖、遷移、轉(zhuǎn)移和藥物耐受等方面密切相關(guān)。因此，RBP2有望成為治療肺癌一個(gè)新靶點(diǎn)。同時(shí)，RBP2 siRNA在肺鱗癌細(xì)胞和食管鱗癌細(xì)胞中對E-cadhe