TLRs、PADI4基因位點多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分TLRs基因位點多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)研究
　　背景:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種常見病、多發(fā)病,因其高致殘率嚴重危害著人類健康。隨著研究進展,Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)作為介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)的一類重要的受體分子,在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展過程中的作用引起廣泛關(guān)注。TLR2、TLR4信號途徑中相關(guān)分子的基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)研究,對進一步明確類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機制具有重要意義

2、。
　　目的:探討山東地區(qū)人群TLR2基因的rs3804100位點,TLR4基因的rs4986790位點,IRAK3基因的rs1152888位點,IRAK2基因的rs11926277位點,IRAK4基因的rs4251513位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)聯(lián),進一步明確類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因及發(fā)病機制,為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因?qū)W的一級預(yù)防提供依據(jù)。
　　方法:對山東地區(qū)220例RA患者及183例正常對照人群,采用病例對照設(shè)計,應(yīng)用

3、高分辨率溶解曲線技術(shù)(High Resolution Melting,HRM)和直接測序技術(shù),分析TLR2基因的rs3804100位點,TLR4基因的rs4986790位點,IRAK3基因的rs1152888位點,IRAK2基因的rs11926277位點,IRAK4基因的rs4251513位點基因多態(tài)性的分布規(guī)律以及與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)性。
　　結(jié)果:IRAK2基因的rs11926277位點等位基因型頻率在山東地區(qū)RA患者和正常對

4、照組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。TLR2基因的rs3804100位點,TLR4基因的rs4986790位點,IRAK3基因的rs1152888位點,IRAK4基因的rs4251513位點基因型以及等位基因頻率在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。
　　結(jié)論:山東地區(qū)人群IRAK2基因的rs11926277位點等位基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性有關(guān)。種族、地域的異質(zhì)性以及基因型檢測方法的差異、基因間的相互作用都可能在一

5、定程度上影響關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果。山東地區(qū)人群TLR2基因的rs3804100位點,TLR4基因的rs4986790位點,IRAK3基因的rs1152888位點,IRAK4基因的rs4251513位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性無關(guān)聯(lián),應(yīng)進一步探究以上基因其他SNP位點以及TLR2/4信號途徑中其他基因與RA易感性的關(guān)聯(lián)。另外,擴大樣本量、基于單體型的關(guān)聯(lián)研究也是進一步研究的方向。
　　目的:已發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示肽酰基精氨酸脫亞氨酶4基因

6、與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能存在關(guān)聯(lián),但研究結(jié)論不盡一致。本文擬對己發(fā)表的病例對照研究進行綜合定量分析,分別從人群分層、樣本規(guī)模兩方面探討肽?；彼崦搧啺泵?基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)系,提供類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎遺傳背景的循證學(xué)依據(jù)。
　　方法:選擇研究較為集中的肽酰基精氨酸脫亞氨酶4基因的5個位點(rs11203366、rs11203367、rs874881、rs2240340、rs1748033),應(yīng)用計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫

7、、HuGENet、pubmed數(shù)據(jù)庫,采用檢索詞“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”、“肽?；彼崦搧啺泵?”、“單核苷酸多態(tài)性多態(tài)性”、“易感性”或“rheumatoid arthritis”、“peptidylarginine deiminase type IV”、“single nueleotidepolymorphisms”,共檢索出中英文文獻31篇,其中英文文獻22篇,中文文獻9篇,符合納入標準的中英文文獻共21篇。應(yīng)用分析軟件Review M

8、anager5.O分別從人群分層、樣本規(guī)模兩方面對肽?；彼崦搧啺泵?基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)性進行meta分析,并應(yīng)用在線軟件Haploview對肽?；彼崦搧啺泵?基因各位點進行連鎖不平衡分析。
　　結(jié)果:分析共納入21項研究,共計類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者15659例、健康對照22019例。根據(jù)人群分層(白種人、黃種人)進行meta分析,結(jié)果顯示,黃種人rs11203366、rs11203367、rs2240340、rs17

9、48033位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎存在關(guān)聯(lián)(P值分別為＜0.0000l、0.03、＜0.0000l、＜0.00001),白種人rs11203366、rs11203367、rs874881位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎存在關(guān)聯(lián)(p值分別為0.0002、0.004、0.03)。但黃種人rs874881位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎無關(guān)聯(lián)性(P=0.2),白種人rs2240340、rs1748033位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎無關(guān)聯(lián)性(p=0

10、.18、0.11)。根據(jù)樣本規(guī)模(病例數(shù)≤5300、病例數(shù)＞300)
　　進行Meta分析,結(jié)果顯示,病例數(shù)≤300時rs874881位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性無關(guān)聯(lián)(P=0.20),病例數(shù)＞300時該位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎存在關(guān)聯(lián)。Rs11203366、rs11203367、rs2240340、rs1748033位點在病例數(shù)≤300、＞300時基因多態(tài)性均與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)聯(lián)。應(yīng)用Haploview在線軟件對rs1

11、1203366、rs11203367、rs874881、rs2240340、rs1748033進行連鎖不平衡分析,結(jié)果顯示五個位點存在連鎖(r2＞8,LOD＞3.O)。Meta分析研究結(jié)論與連鎖不平衡分析的結(jié)論基本一致,造成某些偏差的原因可能跟樣本的選擇、人群分層級基因分型方法的差異性有關(guān)。
　　結(jié)論:肽酰基精氨酸脫亞氨酶4基因的部分位點基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感性相關(guān)聯(lián),基于單體型的關(guān)聯(lián)研究和Meta分析將為進一步探討其內(nèi)在關(guān)