他克林衍生物的合成.pdf

1、他克林（tacrine）其化學(xué)名為9-氨基-1，2，3，4-四氫吖啶，商品名：Cognex，代號(hào)：THA，美國(guó)FDA于1993年批準(zhǔn)上市用于治療老年癡呆[1-2]。老年癡呆又名阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD），該病是發(fā)生于老年和老年前期最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知障礙、個(gè)性改變?yōu)榕R床表現(xiàn)。其患病率隨年齡增長(zhǎng)而上升，隨著人類平均壽命延長(zhǎng)和人口老齡化的出現(xiàn)，阿爾茨海默病對(duì)人類健康的危害變得

2、日益突出，已成為當(dāng)前老年醫(yī)學(xué)面臨的最為嚴(yán)峻的問(wèn)題之一。
　　 近年來(lái)，對(duì)阿爾茨海默病的病因病理及相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。許多學(xué)者從不同的角度提出了多種的假說(shuō)和推斷，如膽堿能神經(jīng)受損[3]、炎癥[4]、腦能量代謝障礙、基因突變、腦中風(fēng)、高血脂等均可導(dǎo)致老年癡呆。其中膽堿能神經(jīng)受損得到普遍認(rèn)可，增加腦內(nèi)乙酰膽堿水平可以改善阿爾茨海默癥患者的癥狀。因此，臨床仍以乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI）為主。此類藥物的作用是抑制神經(jīng)

3、突觸內(nèi)乙酰膽堿的降解：增加乙酰膽堿量。他克林脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障，是一個(gè)臨床有效的膽堿酯酶抑制劑（ChEI）。但他克林的肝毒副作用較大，制約了該藥的廣泛使用[5]。
　　 為了降低其毒副作用，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合成了他克林的酰胺類衍生物，選擇與他克林偶聯(lián)的化合物有非甾體抗炎藥布洛芬、吲哚美辛、促智藥中間體吡咯烷酮、氯醒酯中間體對(duì)氯苯氧乙酸、氯貝丁酯中間體對(duì)氯苯氧異丁酸，以及化合物苯乙酸、棕櫚酸等，為研發(fā)治療老年癡呆的新藥提供了實(shí)驗(yàn)依

4、據(jù)。
　　 目的：
　　 以他克林為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)、合成其酰胺類衍生物，改善他克林的肝毒性副作用，尋找能夠治療或改善阿爾茨海默病癥狀，同時(shí)毒副作用較小的新型藥物。
　　 方法：
　　 1.他克林的合成：以靛紅為起始原料，裂解生成鄰氨基苯甲腈，鄰氨基苯甲腈與環(huán)己酮縮合生成他克林。
　　 2.將布洛芬、吲哚美辛等制成酰氯后與他克林反應(yīng)生成酰胺衍生物。
　　 3.將對(duì)氯苯氧異丁酸、苯乙酸、棕櫚

5、酸、對(duì)氯苯氧乙酸、等化合物分別與他克林在DCC（1，3-二環(huán)己基碳二亞胺）/DMAP（4-二甲氨基吡啶）體系催化下直接縮合生成酰胺衍生物。
　　 4.將他克林與氯乙酰氯反應(yīng)，生成氯乙酰他克林，然后與吡咯烷酮反應(yīng)生成酰胺類衍生物。
　　 結(jié)果：
　　 1.成功制備了原料藥他克林。
　　 2.得到了他克林的衍生物：2-（4-異丁苯基）-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）丙酰胺（Ⅰ）；2-苯基-N-（1，

6、2，3，4-四氫吖啶-9-基）乙酰胺（Ⅱ）；N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）棕櫚酰胺（Ⅲ）；2-（4-氯苯氧基）-2-甲基-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）丙酰胺（Ⅳ）；2-（1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3）-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）乙酰胺（Ⅴ）；2-（4-氯苯氧基）-N-（1，2，3，4-四氫吖啶-9-基）乙酰胺（Ⅵ）；2-（2-羰基-1-吡咯烷基）-N-（1，2，3，4