6-氟-3-溴代乙酰胺苯甲酰脲（S45）和6-氟-3-碘代乙酰胺苯甲酰脲（S47）的抗腫瘤作用與分子機理.pdf

1、S45和S47是我所實驗室合成的以3-溴代丙酰胺苯甲酰脲(JIMB01)為母核的小分子化合物，分子量分別為317和365。這兩種化合物在體外對人腫瘤細胞系具有優(yōu)于母核的抗增殖活性，對CEM白血病細胞系的半數(shù)有效濃度IC50小于0.01μM。流式細胞檢測顯示S45和S47均阻滯腫瘤細胞于有絲分裂期(G2/M期)，并引起細胞凋亡。DNA電泳分析可見，0.08μg/ml或更高濃度的S47或0.06μg/ml或更高濃度的S45作用于CEM細胞1

2、2小時均產(chǎn)生細胞凋亡的典型生化特征--DNA梯帶。姬姆薩染色細胞形態(tài)學(xué)觀察顯示，與正常細胞對照相比，經(jīng)S45或S47處理的CEM細胞其核型發(fā)生典型變化，表現(xiàn)為細胞核固縮，核膜皺縮，崩解后形成染色體片段散落分布在細胞漿中。Western Blot實驗結(jié)果表明，用大于或等于0.01μg/ml濃度的S47作用于CEM細胞12小時，或是大于或等于0.05μg/ml濃度的S47作用于CEM細胞24小時，均使細胞凋亡抑制基因Bcl-2表達的蛋白磷酸

3、化或高磷酸化。微管微絲動力學(xué)試驗證實，S47能抑制微管微絲的聚合，與長春新堿作用機理相同。動物實驗結(jié)果表明，①每隔2天腹腔注射5或10或15 mg/kg S47對裸鼠體內(nèi)異種移植人肝癌細胞Bel-7402實體瘤生長的抑瘤率(瘤體積比)分別是58％，86％和87％。同樣方法，相同劑量的S45的抑瘤率分別為48％，48％和60％。②每隔2天腹腔注射S47，6mg/kg、3-IABBu，5.7mg/kg對裸鼠體內(nèi)Bel-7402實體瘤生長的抑

4、瘤率進行比較，S47抑制腫瘤效果明顯優(yōu)于3-IABBu。③急性毒性實驗表明，對四組正常昆明鼠，第一天腹腔注射劑量為20、40、60、80mg/kg的S47，其半數(shù)致死劑量LDso為40.736mg/kg．治療指數(shù)為10.58。綜上所述，S45和S47作為小分子全合成的抗腫瘤藥物，無論是體外還是體內(nèi)均顯現(xiàn)出高效的抗腫瘤活性，我們認為S45和S47，特別是S47是一種具有腫瘤化療研發(fā)前景的抗腫瘤藥物。 刺孢霉素(Calicheami

5、cins，CLM)是一族既有廣譜抗菌活性又能強效殺傷多種腫瘤細胞的抗生素，從結(jié)構(gòu)上屬于烯炔類抗腫瘤抗生素。自從1987年被發(fā)現(xiàn)至今，CLM就以其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、優(yōu)越的生物學(xué)活性受到研究者的關(guān)注。其殺傷癌細胞的機制是與DNA雙螺旋上的小溝結(jié)合，通過Bergman環(huán)化產(chǎn)生自由基，從而奪取DNA骨架上的氫原子，引起DNA斷裂，殺傷腫瘤細胞。近年來科研人員利用單克隆抗體免疫偶聯(lián)CLM，極大地拓展了CLM在臨床上的應(yīng)用范圍。筆者綜述了刺孢霉素族抗