ESM-1在腎移植急性排斥中的檢測和臨床意義.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、得益于組織配型及強力免疫抑制劑的應(yīng)用,腎移植成為臨床治療終末期腎病的主要方法,但排斥反應(yīng)仍然是長期未解的難題。供、受者完全耐受仍然是一個理想的目標(biāo)。急性排斥反應(yīng)(AR)的發(fā)生,不僅直接關(guān)系到移植的成敗,甚至早期摘除移植器官。而且與移植物長期存活及慢性排斥反應(yīng)(CR)的發(fā)生相關(guān)。 目前對AR的診斷,主要依據(jù)受者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病理活檢及治療反應(yīng)。病理活檢是目前明確診斷排斥反應(yīng)的金標(biāo)準,但存在有創(chuàng)操作、取材不便等不足,并且臨

2、床上經(jīng)常出現(xiàn)因診斷需要而再三穿刺活檢的情況,這顯然不為臨床醫(yī)生和患者所接受。有鑒于此,許多學(xué)者致力于開發(fā)快速、早期、敏感、可反復(fù)進行、重復(fù)性好的診斷AR新方法。方法雖然很多,但均存在許多缺陷,如影響因素多、個體差異大、特異性和敏感性差別大等。因此尋求敏感特異的非侵襲性診斷指標(biāo),對于預(yù)測和診斷排斥反應(yīng)及其轉(zhuǎn)歸,制定個體化免疫抑制方案均具有重要意義。 血管內(nèi)皮細胞(EC)是血液與組織間的重要屏障,是器官移植后供、受者細胞間最早接觸的

3、場所,最早被免疫系統(tǒng)識別,且具備獨特的生物學(xué)功能,在移植排斥反應(yīng)中有重要作用。文獻報導(dǎo),排斥反應(yīng)時受體白細胞在經(jīng)過一系列活化過程后滲透入移植物;同時,移植物白細胞也從血管遷徙至受體淋巴結(jié)。上述步驟中,從白細胞與內(nèi)皮細胞粘附開始即發(fā)生細胞粘連與滾動、啟動粘附、緊密粘附和遷徙等生物行為過程,EC在每一個步驟中均發(fā)揮重要的作用。 存在于外周血液循環(huán)中的內(nèi)皮細胞,稱為循環(huán)內(nèi)皮細胞(CECs)。是源于血管內(nèi)皮的脫落細胞,反映血管內(nèi)皮損傷、

4、衰老及再生的動態(tài)過程,是目前活體內(nèi)特異而直接地反映血管損傷的標(biāo)志物,在很多血管損傷性疾病中顯著升高,能反映不同血管性疾病內(nèi)皮細胞的功能及代謝等的變化。ElianeR等發(fā)現(xiàn),在急性排斥反應(yīng)時,外周血中CEC數(shù)量明顯增加,認為腎移植患者血中CEC主要來源于供。腎,可以反映移植。腎的血管損傷程度。 ESM-1,又叫內(nèi)皮細胞特異性分子,是毛細血管、小動脈、小靜脈等血管組織的共同特征性分子,可在許多正常組織的血管內(nèi)皮細胞表達。文獻報道ES

5、M-1分子高度限制在內(nèi)皮細胞,可能參與內(nèi)皮細胞的活動,在內(nèi)皮細胞依賴的病理性過程中發(fā)生作用,因此認為ESM-1可以作為內(nèi)皮細胞激活的新標(biāo)志物。本課題采用隨機對照的方法觀察了ESM-1在腎移植術(shù)后患者外周血循環(huán)內(nèi)皮細胞以及腎組織的表達及變化,并在大鼠腎移植模型中觀察不同免疫狀態(tài)下ESM-1的表達及變化,最后就ESM-1的監(jiān)測在腎移植急性排異反應(yīng)診斷中的臨床應(yīng)用價值進行了探討。 主要研究內(nèi)容: 1.通過檢測腎移植術(shù)后急性排斥

6、反應(yīng)患者及正常人外周血CECs中的ESM-1mRNA及移植腎組織中ESM-1蛋白表達,了解ESM-1的變化是否能夠反映內(nèi)皮細胞的受損狀態(tài)及腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的進程。與傳統(tǒng)的AR診斷指標(biāo)進行相關(guān)性分析,探討ESM-1的變化在AR診斷中的應(yīng)用價值。 2.建立雙側(cè)供腎大鼠腎移植急排模型,觀察術(shù)后移植腎功能及病理變化并為第三部分實驗打下基礎(chǔ)。 3.采用隨機對照的方法,在大鼠腎移植模型中,通過聯(lián)合應(yīng)用藥物誘導(dǎo)HO-1增加,觀察HO

7、-1表達增加是否可以改善移植腎內(nèi)皮細胞功能、減輕移植腎病理損害。并在Hemin干預(yù)治療后對ESM-1進行檢測,觀察是否可以反映內(nèi)皮細胞的損傷、變化情況。并對ESM-1的臨床應(yīng)用價值展開探討。 主要結(jié)果: 1.腎移植病人術(shù)前ESM-1mRNA表達時為3.47±1.05,術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)時ESM-1mRNA表達明顯增加,最高為11.38±2.35。急排病人ESM-1蛋白表達為0.32±0.06,較正常腎臟ESM-1蛋白表達(

8、0.18±0.04)明顯提高(Western-blot法)。 2.動態(tài)監(jiān)測移植腎功能正常組的外周血ESM-1mRNA表達較術(shù)前有所升高,但變化不明顯。 3.因急性腎小管壞死、外科原因等因素引起移植腎功能不全的患者,動態(tài)監(jiān)測其外周血ESM-1較術(shù)前有所升高,但無統(tǒng)計學(xué)差異。 4.雙側(cè)供腎手術(shù)方法采用標(biāo)準顯微外科技術(shù),獨自一人完成,手術(shù)成功率較高。與單側(cè)供腎術(shù)式相比,兩組取腎時間有顯著差異,其余耗時以及移植腎功能、移

9、植腎病理、術(shù)后存活時間等方面無顯著差異。從而達到了節(jié)省實驗費用、縮短手術(shù)時間的目的。 5.應(yīng)用Hemin干預(yù)治療后,大鼠移植腎組織HO-1蛋白的表達及活性明顯增強(最高為8.63±1.26nmol/mg.min)。移植腎組織細胞凋亡率降低(19.52±2.73%)。移植腎病理損害程度比急性排斥反應(yīng)組輕,但比CsA組病理表現(xiàn)更嚴重。 6.腎移植術(shù)后大鼠外周血ESM-1mRNA及移植腎組織中ESM-1蛋白表達增加,發(fā)生排斥反

10、應(yīng)的大鼠ESM-1mRNA表達顯著增加。應(yīng)用Hemin藥物干預(yù)治療后,發(fā)現(xiàn)ESM-1表達下降。 主要結(jié)論: 1.ESM-1具有高度的內(nèi)皮細胞特異性,外周血ESM-1mRNA及移植腎組織ESM-1蛋白表達變化可反應(yīng)內(nèi)皮細胞損傷程度。 2.ESM-1可作為AR的預(yù)測及診斷指標(biāo),具有高度敏感性及特異性。 3.聯(lián)合應(yīng)用藥物誘導(dǎo)HO-1增加后可以減少移植腎細胞凋亡、改善移植腎內(nèi)皮細胞功能并減輕移植腎病理損害。

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