非那甾胺的合成.pdf

1、甾族化合物廣泛存在于很多生物體中，在醫(yī)藥上具有重要用途。其中，5α-還原酶抑制劑非那甾胺是一種4-氮雜甾類化合物，它對(duì)5α-還原酶的活性抑制具有選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性，在許多對(duì)雄性激素敏感的組織中起著十分重要的作用。非那甾胺可作為口服藥物或者外用藥物來治療良性前列腺增生，其療效確切，毒副作用比較小。
　　 根據(jù)國內(nèi)外已知文獻(xiàn)報(bào)道，非那甾胺的合成路線中，首先以孕烯酮醇為原料經(jīng)金(King)反應(yīng)、醇解、歐芬腦爾(Oppenauer)氧化反應(yīng)

2、合成出3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯，然后通過氧化切斷4位的雙鍵后開環(huán)，再氨解，加氫，選擇性1，2位脫氫實(shí)現(xiàn)對(duì)A環(huán)的重構(gòu)，最后酰胺化合成出非那甾胺?；蛘呤窍弱０坊?，再氧化開環(huán)，氨解，加氫，最后選擇性1，2位脫氫實(shí)現(xiàn)對(duì)A環(huán)的重構(gòu)，得到非那甾胺。這兩種合成方法的主要差別是開環(huán)順序不同，以及酰胺化方法不同。該方法需使用價(jià)格昂貴的高碘酸鈉，并且反應(yīng)需要加熱，氧化開環(huán)條件苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，氨解關(guān)環(huán)時(shí)會(huì)在甾環(huán)5位引入雙鍵，該雙鍵

3、加氫還原需要使用昂貴的金屬鉑、鈀等，并且會(huì)得到雜質(zhì)異構(gòu)體。為了解決這些問題，對(duì)A環(huán)進(jìn)行重構(gòu)很有必要，從而改進(jìn)非那甾胺的合成方法。
　　 本文以孕烯醇酮為原料，首先通過King反應(yīng)、醇解、Oppenauer氧化、Bodroux反應(yīng)得到了N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺;或者通過King反應(yīng)、醇解、Bodroux反應(yīng)得到了N-叔丁基-3-羥基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺，再通過Oppenauer氧化生成了N-叔丁基-

4、3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺。然后，N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺通過環(huán)氧化反應(yīng)得到A環(huán)雙鍵被環(huán)氧化的環(huán)氧化合物，其兩種同分異構(gòu)體的比率為22∶78。接著，通過縮環(huán)重排、堿解得到不純的A-失碳雄甾-N-叔丁基-3-羰基-16β-甲酰胺。此外，還嘗試了N-叔丁基-3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酰胺經(jīng)Baeyer-VIlliger氧化重排生成A環(huán)為七元環(huán)的不飽和內(nèi)酯的反應(yīng)。期間，研究了不同的條件對(duì)產(chǎn)物及產(chǎn)率的影響