替尼泊苷納米乳的制備及藥學相關研究.pdf

1、替尼泊苷(Teniposide)又稱足葉噻吩苷,抗瘤譜廣、毒性低,對小細胞肺癌、惡性淋巴瘤、睪丸癌、急性白血病等多種癌癥均有良好的療效。替尼泊苷幾乎不溶于水,口服生物利用度低。目前有注射劑,不良反應多,可導致嚴重的過敏反應,而且靜脈注射時滲漏可導致皮膚灼傷。因此,本文制備了替尼泊苷納米乳,用于提高其口服吸收的研究。
　　 本文建立了替尼泊苷體外HPLC分析方法,在0.4～80.0mg/L范圍內,替尼泊苷峰面積和濃度成良好的線性關

2、系,且專屬性強,精密度、回收率均符合分析要求,可以用于替尼泊苷含量測定、替尼泊苷納米乳的質量評價.建立了替尼泊苷體內HPLC分析方法,在0.1～20.0mg.L-1范圍內,替尼泊苷血漿樣品峰面積和濃度成良好的線性關系,此方法操作簡單,專屬性強,精密度、回收率均符合要求,可以用于胃腸道吸收特性及組織分布測定的需要。以小檗堿為內標建立了替尼泊苷體內HPLC-MS/US分析方法,在1.00-1000ng-mL-1范圍內,線性關系良好,專屬性強

3、,精密度、回收率均符合要求,可以用于體內藥動學及淋巴轉運的測定。
　　 本文采用薄膜-水化法制備了替尼泊苷納米乳(TSN),以包封率為評價指標,采用正交設計考察藥物與中鏈油之比、聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯之比、水化溫度、成膜時圓底燒瓶與旋轉軸的傾斜角度四個因素對包封率的影響,對TSN的處方和制備工藝進行優(yōu)化。對TSN表征結果:粒子均勻圓整,TSN平均粒徑為31.19±4.11nm,Zeta電位為-

4、10.1±0.5mv。HPLC測定其包封率為99.25％,載藥量為2.20%,且凍干前后,TSN質量穩(wěn)定。替尼泊苷包載于TSN后,主要以分子狀態(tài)或無定形態(tài)存在,在人工腸液中釋放較快。細胞實驗研究表明TSN能夠顯著增加替尼泊苷的抗腫瘤效果,并且顯著改變腫瘤細胞的細胞周期。考察了TSN灌胃給藥后在胃腸道部位的吸收情況,在給藥后的4h內主要分布于胃、十二指腸、空腸部位,為了進一步研究在胃腸道中的吸收特性,采用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察紅色熒光標

5、記的TSN在灌胃給藥0.5h后各個部位的攝取,胃和十二指腸最多,空腸次之,回腸和結腸幾乎沒有。采用Caco-2細胞模型進一步研究TSN在小腸細胞中的攝取機制,結果表明TSN能夠顯著提高替尼泊苷在小腸細胞中的攝取,而且4℃下TSN的攝取量僅為37℃下攝取量的13%,加入細胞內吞途徑抑制劑Chlorpromazine后細胞攝取降低了30%,而加入Filipin后細胞攝取無顯著性變化。因此TSN主要通過網格蛋白介導的內吞途徑攝取進入小腸細胞。

6、考察了TSN從胃腸道吸收后的轉運情況,結果表明加入淋巴轉運抑制劑后其體內吸收降低了近70%,因此TSN主要通過淋巴轉運途徑吸收進入體循環(huán)。
　　 采用SD大鼠進行了TSN的藥動學研究,TSN和對照的達峰時間分別為1.0h和0.5h,最大峰濃度分別為969.0和170.75ng.mL-1,提高了5.67倍,AUC0-∞(ng.h.mL-1)提高了5.47倍。組織分布結果研究表明TSN能夠顯著提高藥物在各組織器官中的分布,并且能夠靶