法昔洛豐關鍵中間體的合成研究.pdf

1、概述了抗病毒藥物的研究進展，重點對核苷類抗病毒藥物的發(fā)展及其臨床應用進行了介紹，在此基礎之上對新一代抗病毒藥物法昔洛韋的合成方法作了較為詳盡的綜述。
　　 針對目前法昔洛韋合成路線中存在N-7位異構體的缺點，設計了新的合成方法，該方法需要用到關鍵的中間體2-[2-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）乙基]-1，3-丙二酸二乙酯，然后該中間體經(jīng)過還原、酯化、脫氯，得到目標產(chǎn)品法昔洛韋。
　　 論文針對該關鍵中間體自行設

2、計了兩條合成路線。路線一以2-氨基-6-氯嘌呤為起始原料，通過與2-羥乙基丙二酸二乙酯發(fā)生Mitsunobu反應制得，該路線中2-羥乙基丙二酸二乙酯自己制備；路線二以2-氨基-6-氯嘌呤、氯乙醇和丙二酸二乙酯為原料，2-氨基-6-氯嘌呤和氯乙醇在DIAD和三苯基膦作用下經(jīng)過Mitsunobu反應得到2-氨基-6-氯-9-氯乙基嘌呤，之后與丙二酸二乙酯發(fā)生烷基化反應得到該關鍵中間體。
　　 上述兩條路線中的Mitsunobu反應為

3、關鍵的反應步驟，該反應在中性條件下進行，中性條件下2-氨基-6-氯嘌呤不存在N-7異構體，從而避免了關鍵中間體2-[2-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）乙基]-1，3-丙二酸二乙酯N-7位異構體的產(chǎn)生，最終避免法昔洛韋N-7位異構體的生成。
　　 同時，論文采用兩種方法合成路線一中用到的必需中間體2-羥乙基丙二酸二乙酯，并優(yōu)化了工藝條件。方法一，溴乙醇經(jīng)過羥基保護、與丙二酸二乙酯烷基化、脫保護，得到2-羥乙基丙二酸二乙酯

4、，烷基化過程中采用甲苯為溶劑，用碳酸鉀做堿代替文獻中的乙醇鈉或氫化鈉，避免了丙二酸二乙酯的二烷基化，以季銨鹽和碘化鉀為催化劑，加快了反應進行，整條路線總收率為52.2％，方法二以乙二醇單芐醚為原料，經(jīng)過溴化、與丙二酸二乙酯烷基化、脫芐基得到2-羥乙基丙二酸二乙酯，整條路線總收率為40.2%。
　　 最后，2-氨基-6-氯嘌呤和氯乙醇在DIAD和三苯基膦作用下經(jīng)過Mitsunobu反應得到2-氨基-6-氯-9-氯乙基嘌呤，之后與丙