非布司他對(duì)高尿酸血癥模型大鼠腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響.pdf

1、背景:
　　持續(xù)的高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)使尿酸鹽堆積引起腎臟病變，稱尿酸性腎病。許多慢性腎病(Chronic kidney disease，CKD)有共同的病理過(guò)程一腎小管間質(zhì)纖維化(Renal Inierstitial Fibrosis，RIF)，腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchyml transition，EMT）被認(rèn)為是RIF的早期表現(xiàn)。腎小管EMT即腎小管上皮細(xì)胞失去表型特

2、征而獲得間質(zhì)細(xì)胞表型特征的過(guò)程。EMT受多種因素誘導(dǎo)和促發(fā)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)是最為重要的誘導(dǎo)因子，在EMT參與胚胎發(fā)育、腫瘤轉(zhuǎn)移、器官纖維化中均有非常重要的作用。
　　尿酸(Uric acid，UA)直接刺激腎小管上皮細(xì)胞，使E-cadherin的合成減少、a-SMA表達(dá)增加，腎小管發(fā)生EMT。此外，UA還通過(guò)泛素化增加了E-cadherin的降解，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的極性消失。黃嘌呤氧化酶抑制劑(Xanthine ox

3、idase inhibitors，XOI)非布司他能降低UA水平，減輕CKD病情，但缺乏大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)證明。
　　目的:
　　觀察HUA大鼠腎功能及腎臟結(jié)構(gòu)的變化，探討UA引起腎小管上皮EMT的可能機(jī)制。使用非布司他和苯溴馬隆片分別干預(yù)治療，觀察并比較兩藥對(duì)HUA大鼠腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響，進(jìn)一步探討非布司他在預(yù)防腎纖維化中的作用。
　　方法:
　　(1)SD大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組（NC組）、HUA組、非

4、布司他組(FX組)及苯溴馬隆組(BN組)，每組12只。氧嗪酸鉀灌胃建立HUA模型。FX組及BN組在造模的同時(shí)給予非布司他（7.2mg/(kg.d)）和苯溴馬隆(9mg/(kg.d))治療。
　　(2)檢測(cè)大鼠血UA、Scr、BUN、IL-6、Cys-c、TGF-β1、BMP-7及尿蛋白的水平;HE及Masson染色觀察腎組織情況，免疫組化測(cè)定E-cadherin、a-SMA、CollageⅢ及TGF-β1的表達(dá)。
　　結(jié)果:

5、
　　與NC組對(duì)比，各組UA、Scr、BUN、IL-6、Cys-c及TGF-β1水平均升高，BMP-7水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01);第4周時(shí)，F(xiàn)X組Cys-c、IL-6、TGF-β1水平較HUA組明顯下降(P＜0.01);UA與IL-6、Cys-c及TGF-β1呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.908，P=0.000;r=0.759，P=0.000;r=0.850，P=0.000），與BMP-7呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=

6、-0.826，P=0.000）。HE染色顯示，非布司他治療明顯改善腎損傷;Masson染色提示HUA組腎纖維化程度大于其他三組(P＜0.01)，F(xiàn)X組纖維化緩解優(yōu)于BN組;免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，NC組腎組織不表達(dá)a-SMA，高表達(dá)E-cadherin;FX組與HUA組比較，a-SMA及CollageⅢ明顯減少(P＜0.01)，E-cadherin表達(dá)增加(P＜0.01)。
　　結(jié)論:
　　HUA引起腎小管EMT發(fā)生，腎小管上皮細(xì)